Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione EGFR precedentemente trattato

Uno studio clinico randomizzato, controllato, in aperto. (Registrato nel database statunitense, ClinicalTrials.gov, come: NCT05631262)

Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT, noto anche come MK-2870/SKB264) è un nuovo coniugato anticorpo-farmaco che ha come bersaglio l’antigene di superficie 2 delle cellule trofoblastiche, progettato utilizzando un ponte (“linker“) pirimidina-tiolo di proprietà Kthiol per coniugare l’inibitore della topoisomerasi I KL610023, con un rapporto farmaco/anticorpo medio di 7,4./4. Sac-TMT riconosce specificamente l’antigene di superficie 2 delle cellule trofoblastiche sulla superficie della cellula tumorale. Una volta internalizzato dalla cellula tumorale, il carico utile (componente citotossica del coniugato anticorpo-farmaco) viene rilasciato intracellularmente, inducendo danni al DNA e portando all’arresto del ciclo cellulare e all’apoptosi. La permeabilità di membrana del carico utile KL610023 promuove anche l’attività citotossica che deriva dall’effetto “bystander” (l’effetto bystander si riferisce alla capacità dei coniugati anticorpo-farmaco di uccidere non solo le cellule tumorali bersaglio (Ag+), ma anche le cellule vicine, antigene-negative (Ag-), indipendentemente dal loro stato di espressione antigenica.

NOTA: Il farmaco non è ancora registrato per il cancro del polmone in nessuna agenzia del farmaco occidentale: AIFA, EMA, FDA. Recentemente, tuttavia, l’FDA americana lo ha designato come “breakthrough therapy“

Di seguito l’abstract (riassunto) originale e la traduzione in italiano:

Abstract

Objective To compare the efficacy and safety of sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) with docetaxel in patients with locally advanced or metastatic epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) after previous treatment failure with EGFR-tyrosine kinase inhibitors and platinum based chemotherapy.

Design Multicentre, open label, randomised controlled trial.

Setting 48 centres in China, 1 September 2023 to 31 December 2024.

Participants 137 adults (aged 18-75 years) with EGFR-mutated advanced or metastatic NSCLC after previous treatment failure with EGFR-tyrosine kinase inhibitors and platinum based chemotherapy.

Intervention Patients were randomly assigned (2:1) to receive sac-TMT (5 mg/kg) on days 1 and 15 of each four week cycle, or docetaxel (75 mg/m²) on day 1 of each three week cycle. Patients in the docetaxel group were permitted to crossover to sac-TMT treatment on disease progression.

Main outcome measures The primary endpoint was objective response rate as assessed by a blinded independent review committee (BIRC). The secondary endpoints included objective response rate assessed by the investigator; disease control rate, progression-free survival, time to response, and duration of response assessed by BIRC and the investigator; overall survival; and safety.

Results 137 patients were randomised to receive sac-TMT (n=91) or docetaxel (n=46). Median follow-up was 12.2 months at the data cut-off for efficacy (31 December 2024). BIRC assessed objective response rate was significantly higher in the sac-TMT group (45% (41/91)) v docetaxel (16% (7/45)), with a difference of 29% (95% confidence interval (CI) 15% to 43%; one sided P<0.001). Median progression-free survival was longer with sac-TMT than with docetaxel assessed by BIRC (6.9 v 2.8 months; hazard ratio: 0.30, 95% CI 0.20 to 0.46; one sided P<0.001) and the investigator (7.9 v 2.8 months; hazard ratio: 0.23, 0.15 to 0.36; one sided P<0.001). The 12 month overall survival rate was 73% with sac-TMT and 54% with docetaxel (hazard ratio: 0.49, 0.27 to 0.88; one sided P=0.007). After adjustment for crossover using the rank-preserving structural failure time model, sac-TMT also showed improved overall survival (hazard ratio 0.36, 0.20 to 0.66). Grade ≥3 treatment related adverse events were less frequent with sac-TMT than with docetaxel (56% v 72%), with no new safety signals identified.

Conclusions Sac-TMT showed statistically significant and clinically meaningful improvements in objective response rate, progression-free survival, and overall survival compared with docetaxel, with a manageable safety profile in patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic NSCLC.

Riassunto

Obiettivo: confrontare l’efficacia e la sicurezza di sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) con docetaxel in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo precedente fallimento del trattamento con inibitori della tirosin-chinasi EGFR e chemioterapia a base di platino.

Progetto: studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato.

Setting: 48 centri in Cina, dal 1° settembre 2023 al 31 dicembre 2024.

Partecipanti: 137 adulti (di età compresa tra 18 e 75 anni) con NSCLC avanzato o metastatico con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo precedente fallimento del trattamento con inibitori della tirosin-chinasi EGFR e chemioterapia a base di platino.

Intervento: i pazienti sono stati assegnati in modo casuale (2:1) a ricevere sac-TMT (5 mg/kg) nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di quattro settimane, oppure docetaxel (75 mg/m²) il giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane. Ai pazienti del gruppo docetaxel è stato consentito di passare al trattamento con sac-TMT in caso di progressione di malattia.

Principali parametri di valutazione: l’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva valutato da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore; il tasso di controllo della malattia, la sopravvivenza libera da progressione, il tempo alla risposta e la durata della risposta valutati dal BIRC e dallo sperimentatore; la sopravvivenza globale e la tossicità.

Risultati: 137 pazienti sono stati randomizzati a ricevere sac-TMT (n=91) o docetaxel (n=46). Il follow-up mediano è stato di 12,2 mesi al cut-off dei dati per l’efficacia (31 dicembre 2024). Il tasso di risposta obiettiva valutato dal BIRC è stato significativamente più alto nel gruppo sac-TMT (45% (41/91)) rispetto al gruppo docetaxel (16% (7/45)), con una differenza del 29% (intervallo di confidenza (CI) al 95% 15%-43%; P a una via <0,001). La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata più lunga con sac-TMT rispetto al gruppo docetaxel, valutato dal BIRC (6,9 vs 2,8 mesi; rischio relativo: 0,30, CI al 95% 0,20-0,46; P a una via <0,001) e dallo sperimentatore (7,9 vs 2,8 mesi; rischio relativo: 0,23, 0,15-0,36; P a una via <0,001). Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è stato del 73% con sac-TMT e del 54% con docetaxel (rischio relativo: 0,49,-0,27/0,88; P a una via = 0,007). Dopo aggiustamento per il crossover, sac-TMT ha confermato il miglioramento della sopravvivenza globale (rischio relativo: 0,36/0,20-0,66). Eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento sono stati meno frequenti con sac-TMT rispetto a docetaxel (56% vs 72%), senza l’identificazione di nuovi effetti tossici.

Conclusioni: Sac-TMT ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente significativi nel tasso di risposta obiettiva, nella sopravvivenza libera da progressione e nella sopravvivenza globale rispetto a docetaxel, con un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico e mutazione EGFR.

Questa stavolta i Cinesi sono arrivati prima degli occidentali. Ed ecco perché:

Due coniugati farmaco-anticorpo diretti contro l’antigene di superficie delle cellule trofoblastiche 2, il sacituzumab govitecan (Sac-TMT) e datopotamab deruxtecan, hanno entrambi mostrato un’attività clinica promettente nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato in studi di fase 1 e di fase 2, ma no sono stati ancora approvati dalle agenzie del farmaco americana ed europea per la mancanza di benefici certi sulla sopravvivenza globale….

Ora i Cinesi dimostrano, per il loro Sac-TMT, nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico e mutazione EGFR divenuti resistenti agli inibitori EGFR e in progressione dopo chemioterapia a base di cisplatino, miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al docetaxel nel tasso di risposta oggettiva, nella sopravvivenza libera da progressione e nella sopravvivenza globale con un gestibile profilo di sicurezza.