Terapie cancro al polmone

Introduzione
Nell’ultimo decennio, l’avvento delle nuove metodiche di diagnostica molecolare e l’approfondimento delle conoscenze di immunologia oncologica hanno rivoluzionato la terapia medica del cancro al polmone.
In particolare, alla tradizionale chemioterapia, si sono affiancate nuove armi terapeutiche, comprendenti sia farmaci “target” (cioè farmaci a “bersaglio molecolare”) utilizzati nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che farmaci immunoterapici, utilizzati sia nel NSCLC che nel microcitoma polmonare (SCLC).

I farmaci “target” basano la loro azione sul riscontro all’analisi molecolare del tumore, di specifiche mutazioni “attivanti” (mutazioni del DNA, fusioni geniche, alterazioni trascrittomiche) a carico di geni coinvolti nella crescita e nella proliferazione cellulare (chiamati “oncogeni”). Il risultato di tali mutazioni è la produzione di proteine abnormi e/o iperfunzionanti, che guidano la crescita e l’aggressività neoplastica; l’attività dei farmaci target si basa sulla capacità di disattivare queste molecole mutate, bloccandone di conseguenza la loro attività (in metafora, agiscono “staccando la corrente” ad una lampadina fulminata).

I farmaci immunoterapici agiscono bloccando alcune molecole presenti sulla superficie tumorale (in particolare, una proteina chiamata PD-L1), che il tumore esprime per nascondersi dal sistema immunitario, usando meccanismi di “spegnimento” dei linfociti (checkpoints immunitari). Legando il PD-L1, i farmaci immunoterapici hanno la capacità d risvegliare la fisiologica risposta infiammatoria contro il tumore, “rieducando” il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare efficacemente le cellule trasformate (in metafora, agiscono “smascherando il tumore dalle molecole di camuffamento per il sistema immunitario”).

Il presente progetto, inizialmente realizzato a cavallo fra il 2010 e il 2011 e da allora costantemente rinnovato, ha lo scopo di orientare il paziente e i familiari nel mare magnum delle informazioni frammentarie e difficilmente comprensibili reperibili online, al fine di renderlo maggiormente consapevole della propria malattia e affiancarlo nell’imprescindibile rapporto di fiducia con l’oncologo curante.

I farmaci target e immunoterapici descritti nelle sezioni successive sono già entrati nella pratica medica, ma molti altri sono vicini alla approvazione per l’uso terapeutico e molti di più sono ancora in fase sperimentale e potrebbero rivoluzionare il quadro terapeutico attuale… In oncologia vi sono molte potenzialità e tantissime aspettative! Pertanto, l’aggiornamento e l’informazione è ormai requisito imprescindibile in ambito oncologico.

Inquadramento diagnostico e molecolare

Al fine di rendere più facilmente fruibili i dati riportati, i trattamenti verranno inquadrati nelle due macro-istologiche di neoplasia polmonare:

A) Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), comprendente principalmente gli istotipi adenocarcinoma (ADC) (circa 75%) e carcinoma squamoso (SCC) (15%)

In caso di diagnosi istologica di adenocarcinoma polmonare, la fase diagnostica è generalmente completata dall’analisi genomica (in genere eseguita tramite analisi NGS [Next Generation Sequencing]) e dall’analisi dell’espressione del PD-L1 eseguita tramite immunoistochimica (IHC).

In caso di diagnosi di carcinoma squamoso, la fase diagnostica è generalmente completata dalla solo analisi in IHC del PD-L1. Tuttavia, l’analisi NGS è raccomandata nei pazienti giovani (< 40 anni) e/o con una trascurabile storia di fumo. In casi selezionati, l’oncologo potrà richiedere l’analisi di alcuni geni specifici (KRAS, MET, BRAF) anche nei pazienti con storia di tabagismo.

B) Carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma polmonare (SCLC).

In caso di diagnosi di microcitoma polmonare (SCLC), non sono richieste di routine ulteriori analisi aggiuntive.

In relazione a ciascun sottotipo istologico verranno riportate in sintesi le caratteristiche epidemiologiche e le strategie terapeutiche relative raggruppate per target molecolare.

Raccolta dei dati

In relazione a ciascun sottotipo istologico verranno riportate in sintesi le caratteristiche epidemiologiche e le strategie terapeutiche relative raggruppate per target molecolare.

Per ciascun target molecolare verranno riportati i farmaci attualmente prescrivibili a spese del Servizio Sanitario Nazionale, valorizzando in sintesi il meccanismo d’azione, l’indicazione terapeutica e gli studi registrativi di riferimento, nonché gli effetti collaterali più significativi e frequenti (frequenza > 10%).

Selettivamente, verranno riportati anche farmaci già giunti in fase avanzata di sperimentazione sul cancro del polmone, o disponibili tramite programmi di accesso allargato (Expanded Access Program – EAP).

ALCASE si augura di aver reso in tal modo un servizio davvero molto utile ai tanti malati di cancro del polmone e a quanti, loro amici e familiari, sono ugualmente interessati a questi temi.

dott. Emanuele Vita
gennaio 2026

Terapie “a bersaglio molecolare” utilizzate nel NSCLC che colpiscono specifiche alterazioni genetiche del tumore 

Mutazioni a carico del EGFR (EGFR M+) sono riscontrate in circa il 10-15% degli adenocarcinomi polmonari, con una maggiore frequenza nelle donne e nei pazienti mai fumatori. La gran parte delle mutazioni di EGFR (circa il 90%) sono rappresentate dalle delezioni dell’esone 19 (del19) e dalla mutazione L858R a carico dell’esone 21 (exon 21 L858R), che vengono identificate come mutazioni comuni (“common mutations”).

Attualmente due strategie terapeutiche sono disponibili in Italia per il trattamento di I linea dei pazienti con malattia avanzata/metastatica con mutazioni comuni:

Osimertinib (Tagrisso™) + chemioterapia (schema FLAURA2).
Osimertinib è un inibitore di 3° generazione, diretto contro le forme mutate del recettore EGFR, su cui agisce disattivandone il dominio tirosinchinasico intracellulare. Sulla base dei risultati dello studio FLAURA [1], dal 2019 Osimertinib in monoterapia ha rappresentato la terapia standard dei pazienti EGFR mutati; tuttavia nel 2024 i risultati dello studio FLAURA2 hanno dimostrato che l’aggiunta della chemioterapia a base di platino estende significativamente la durata dell’efficacia del farmaco, rendendo tale associazione il trattamento raccomandato [2]. Tale schema terapeutico prevede pertanto l’associazione di un farmaco ad assunzione orale quotidiana a domicilio (Osimertinib) e di un trattamento chemioterapico endovenoso, da eseguire in ospedale a cadenza trisettimanale.
⇒ SCHEDA TECNICA OSIMERTINIB

Lazerinib + Amivantamab (schema MARIPOSA).
Lazertinib è un inibitore di 3° generazione, diretto contro le forme mutate del recettore EGFR, su cui agisce disattivandone il dominio tirosinchinasico intracellulare.
Amivantamab è un anticorpo monoclonale bispecifico (anti-EGFR e MET), che agisce bloccando la porzione extracellulare del recettore EGFR. La combinazione dei due farmaci produce dunque un doppio blocco del recettore EGFR e una inibizione di un potenziale meccanismo di resistenza farmacologico (blocco del recettore MET). Tale schema terapeutico prevede l’associazione di un farmaco ad assunzione orale quotidiana a domicilio (Lazertinib) e di un farmaco a somministrazione sottocutanea (Amivantamab), da eseguire in ospedale a cadenza bisettimanale [3].
⇒ SCHEDA TECNICA AMIVANTAMAB

Attualmente le due strategie terapeutiche godono di pari livello di raccomandazione da parte delle linee guida, differendo principalmente per profili di tossicità e gestione degli effetti collaterali. Pertanto la scelta dello schema terapeutico da parte dell’oncologo terrà conto di numerosi aspetti clinici, molecolari e logistici, da condividere con il paziente.

Le mutazioni non comuni comprendono un ampio spettro di alterazioni attivanti il gene EGFR, la più frequente delle quali è rappresentata dalle inserzioni dell’esone 20 di EGFR (Exon20ins), il cui standard terapeutico è rappresentato dall’associazione di chemioterapia a base di platino e Amivantamab in formulazione endovenosa (studio PAPILLON) [4].

Nei casi di altre mutazioni non comuni, le evidenze scientifiche sono più rarefatte ed è opportuno rivolgersi al proprio oncologo di fiducia per la condivisione del percorso terapeutico.

Malattia in stadio precoce

Nei pazienti sottoposti a chirurgia (stadio IB – IIIA) per adenocarcinoma polmonare con mutazioni comuni di EGFR, è raccomandato un trattamento di adiuvante (cioè preventivo) con Osimertinib per tre anni (studio ADAURA [5]), eventualmente preceduto anche da chemioterapia adiuvante

1. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
2. Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025 Oct 17.
3. Yang JC, Lu S, Hayashi H et al. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025 Oct 30;393(17):1681-1693.
4. Zhou C, Tang KJ, Cho BC et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051.
5. Tsuboi M, Herbst RS, John T et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

Mutazioni attivanti a carico del HER2 (HER2 M+) sono riscontrate in circa 1-2% degli adenocarcinomi polmonari, con una maggiore frequenza nei pazienti mai fumatori o con una trascurabile storia di tabagismo.

Attualmente due farmaci (Trastuzumab-Deruxtecan e Sevabertinib) sono disponibili in Italia tramite programmi di accesso allargato (Expanded Access Program – EAP), a progressione da almeno 1 linea di terapia sistemica (chemioterapia e/o immunoterapia)

Trastuzumab-Deruxtecan (TDxd)

Trastuzumab-Deruxtecan è  un anticorpo farmaco-coniugato (Antibody-Drug Conjugate, ADC) che contiene un anticorpo monoclonale anti-HER2 (Trastuzumab) a cui sono legate 8 molecole di deruxtecan (Dxd), un chemioterapico della classe degli inibitori della topoisomerasi I. Il farmaco agisce quindi con un doppio meccanismo: da una parte lega la porzione extracellulare del recettore HER2, bloccandone l’attività di stimolo della crescita cellulare, dall’altro agisce come un “cavallo di Troia”, cioè viene internalizzato dalla cellula tumorale e vi rilascia selettivamente le molecole di chemioterapico ad attività citotossica diretta [1].
⇒ SCHEDA TECNICA TRASTUZUMAB-DERUXTECAN

Sevabertinib
Sevabertinib è un nuovo farmaco antitumorale orale, un inibitore selettivo delle tirosin chinasi (TKI) di EGFR e HER2, approvato negli USA nel novembre 2025 per il trattamento del NSCLC con mutazioni attivanti HER2, sulla scorta dei risultati dello studio SOHO-01 [2].
⇒ SCHEDA TECNICA SEVABERTINIB

 Come già indicato, entrambi i farmaci sono disponibili in linee di terapia successiva tramite EAP, tuttavia in Italia sono attivi studi clinici di fase III per il trattamento in I linea dei pazienti con mutazione di HER2 (Destiny Lung 04, SOHO-02) . Pertanto, in caso di riscontro di questa mutazione, è indicato valutare con il proprio oncologo la possibilità di arruolamento nei centri di riferimento.

1. Goto K, Goto Y, Kubo T et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863.
2. Le, X. et al. LBA75 Sevabertinib (BAY 2927088) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the SOHO-01 study. ESMO Congress 2025

BRAF è un importante enzima che controlla la proliferazione cellulare, facendo parte di un gruppo di proteine ad attività chinasica (RAS-RAF-MEK-ERK) coinvolte nella trasmissione dei segnali intracellulari di proliferazione (la cosiddetta via delle MAP Kinasi). Le mutazioni di BRAF nel NSCLC sono rare (circa 1% dei casi) e solo alcune (in particolare la mutazioni BRAF V600) sono potenzialmente sensibili a terapie target. Attualmente due combinazioni di farmaci target sono disponibili in Italia per il trattamento dei pazienti con mutazione V600E di BRAF.

Dabrafenib (Tafinlar™) + Trametinib (Mekinist ™).
Dabrafenib e Trametinib sono due inibiotori tirosin-chinasici che agiscono bloccando rispettivamente le proteine BRAF e MEK, inibendo la trasduzione del segnale profliferativo lungo la via delle MAPK. Si sono dimostrati attivi nel trattamento di pazienti con NSCLC in stadio metastatico/avanzato con mutazione BRAF V600 [1].
⇒ SCHEDA TECNICA DABRAFENIB + TRAMETINIB

Encorafenib + Binimetinib (schema PHAROS).
Encorafenib e Binimetinib sono due inibitori tirosin-chinasici che agiscono bloccando rispettivamente le proteine BRAF e MEK, inibendo la trasduzione del segnale proliferativo lungo la via delle MAPK. Si sono dimostrati attivi nel trattamento di pazienti con NSCLC in stadio metastatico/avanzato con mutazione BRAF V600 (studio Pharos) [2].
⇒ SCHEDA TECNICA ENCORAFENIB + BINIMETINIB

1. Planchard D, Besse B, Groen HJM et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.

2. Riely GJ, Ahn MJ, Clarke JM et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 2 PHAROS Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC-A Brief Report. J Thorac Oncol. 2025 Oct;20(10):1538-1547.

Le mutazioni del gene BRAF si riscontrano sia nei pazienti fumatori che non fumatori e il contest clinic e molecolare può significativamente influenzare l’efficacia della terapia target. E’ pertanto necessario consultare e confrontarsi con il proprio oncologo circa la scelta della strategia terapeutica.

KRAS è un importante enzima che controlla la proliferazione cellulare, facendo parte di un gruppo di proteine ad attività chinasica (RAS-RAF-MEK-ERK) coinvolte nella trasmissione dei segnali intracellulari di profilazione (la cossidetta via delle MAP Kinasi). Le mutazioni di KRAS nel NSCLC sono molto frequenti (circa 25-30% dei casi), in particolare nei pazienti fumatori, e coinvolgono diverse parti della proteina.

Attualmente in Italia sono rimborsati solo due farmaci KRAS inibitori, entrambi selettivi sulla mutazione KRAS G12C, e utilizzabili dopo progressione ad almeno una precedente linea di trattamento:

Sotorasib (LUMIKRAS ™)

È una piccola molecola in grado di inibire selettivamente la proteina KRAS G12C mutata, bloccando la trasduzione del segnale proliferativo lungo la via delle MAPK. Si è dimostrata attivA nel trattamento di pazienti con NSCLC in stadio metastatico/avanzato con mutazione KRAS G12C (studio CODEBREAK 200), in progressione a precedente trattamento sistemico [1]. ].
⇒ SCHEDA TECNICA SOTORASIB

Adagrasib (KRAZATI ™)

È una piccola molecola in grado di inibire selettivamente la proteina KRAS G12C mutata, bloccando la trasduzione del segnale proliferativo lungo la via delle MAPK. Si è dimostrata attiva nel trattamento di pazienti con NSCLC in stadio metastatico/avanzato con mutazione KRAS G12C (studio KRYSTAL-12), in progressione a precedente trattamento sistemico [2]. ].
⇒ SCHEDA TECNICA ADAGRASIB

1. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J et al CodeBreaK 200 Investigators. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746

2. Barlesi F, Yao W, Duruisseaux M et al. KRYSTAL-12 Investigators. Adagrasib versus docetaxel in KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Aug 9;406(10503):615-626.

I pazienti con mutazioni di KRAS hanno spesso una storia clinica e un background molecolare complesso e i risultati di efficacia in linee avanzate di terapia sono modesti. Numerosi inibitori di KRAS (sia selettivi sulle mutazioni G12C sia sulle mutazioni non-G12C) sono in fase avanzata di sviluppo clinico, da soli o in combinazione con la chemio e/o immunoterapia. In Italia sono attivi numerosi studi clinici per il trattamento in I linea dei pazienti con mutazioni di KRAS; pertanto, in caso di riscontro di questa mutazione, è indicato valutare con il proprio oncologo la possibilità di arruolamento nei centri di riferimento.

Fusioni a carico del ALK (ALK +) sono riscontrate in circa il 3-5% degli adenocarcinomi polmonari, con una maggiore frequenza nelle donne e nei pazienti mai fumatori. Tali riarrangiamenti genici coinvolgono nel 90% il gene EML4 (EML4-ALK fusion), ma possono verificarsi anche eventi con partner di fusione atipici.
Attualmente tre farmaci sono disponibili in Italia per il trattamento di I linea dei pazienti ALK + con malattia avanzata/metastatica:
Alectinib (Alecensa™).

Alectinib è un ALK-inibitore di 2° generazione, che agisce disattivandone il dominio tirosinchinasico intracellulare. La superiore efficacia di Alectinib contro crizotinib, ALK-inibitore non selettivo di I generazione, in pazienti con NSCLC in stadio avanzato/metastatico è stata testata nello studio ALEX [1].
⇒ SCHEDA TECNICA ALECTINIB

Malattia in stadio precoce
Nei pazienti sottoposti a chirurgia (stadio IB – IIIA) per adenocarcinoma polmonare con fusione di ALK, è raccomandato un trattamento di adiuvante (cioè preventivo) con Alectinib per due anni (studio ALINA [2])

Brigatinib (Alunbrig ™).
Brigatinib è un ALK-inibitore di 3° generazione, che agisce disattivandone il dominio tirosinchinasico intracellulare. La superiore efficacia di Brigatinib contro crizotinib, ALK-inibitore non selettivo di I generazione, in pazienti con NSCLC in stadio avanzato/metastatico è stata testata nello studio ALTA-1L [3].
⇒ SCHEDA TECNICA BRIGATINIB

Lorlatinib (Lorviqua ™).

Lorlatinib è un ALK-inibitore di 3° generazione, che agisce disattivandone il dominio tirosinchinasico intracellulare. La superiore efficacia di Lorlatinibcontro crizotinib, ALK-inibitore non selettivo di I generazione, in pazienti con NSCLC in stadio avanzato/metastatico è stata testata nello studio CROWN [4].
⇒ SCHEDA TECNICA LORLATINIB

Attualmente i tre farmaci godono di pari livello di raccomandazione da parte delle linee guida come , differendo principalmente per profili di tossicità e gestione degli effetti collaterali. Pertanto la scelta dello schema terapeutico da parte dell’oncologo terrà conto di numerosi aspetti clinici, molecolari e logistici, da condividere con il paziente.

1. Peters S, Camidge R, Dziadziuszko R et al. Alectinib versus crizotinib in previously untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: final overall survival analysis of the phase III ALEX study. Ann Oncol. 2026 Jan;37(1):92-103. doi: 10.1016/j.annonc.2025.09.018.
2. Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276. doi: 10.1056/NEJMoa2310532.
3. Camidge DR, Sugawara S, Kondo M et al. Efficacy and safety of brigatinib in patients with ALK TKI-naive advanced ALK+ NSCLC: Integrated analysis of the ALTA-1L and J-ALTA trials. Lung Cancer. 2025 Mar;201:108424. doi: 10.1016/j.lungcan.2025.108424. Epub 2025 Feb 4. PMID: 39923717.
4. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409. doi: 10.1200/JCO.24.00581.

Fusioni a carico del RET (RET +) sono riscontrate in circa il 3-5% degli adenocarcinomi polmonari, con una maggiore frequenza nei pazienti mai fumatori.

Attualmente è disponibile in Italia un solo farmaco per il trattamento di I linea dei pazienti RET + con malattia avanzata/metastatica:

Selpercatinib (RETSEVMO ™).

Selpercatinib è un RET-inibitore, che agisce disattivandone il dominio tirosinchinasico intracellulare.

La superiore efficacia di Selpercatinib contro terapia standard (chemioterapia +/- immunoterapia, in pazienti con NSCLC in stadio avanzato/metastatico è stata testata nello studio LIBRETTO 431 [1].

⇒ SCHEDA TECNICA SELPERCATINIB 

1. Zhou C, Solomon B, Loong HH et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 16;389(20):1839-1850. doi: 10.1056/NEJMoa2309457.

Fusioni a carico del ROS1 (ROS1 +) sono molto rare, riscontrate in < 1% degli adenocarcinomi polmonari, con una maggiore frequenza nei pazienti mai fumatori.

Attualmente sono disponibili in Italia due farmaci per il trattamento di I linea dei pazienti ROS1 + con malattia avanzata/metastatica:

Crizotinib (Xalkori ™).

Crizotinib è un inibiotore multichinasico che agisce su multipli recettori (ALK, MET, ROS1). La superiore efficacia di Crizotinib contro terapia standard (chemioterapia) in pazienti con NSCLC in stadio avanzato/metastatico è stata testata nello studio PROFILE 1001 [1].

Entrectinib (Rozlytrek™).

Studi clinici (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) hanno mostrato risposte significative, con tassi di risposta obiettiva (ORR) > 70-80% nei pazienti ROS1+ e una significativa attività contro le metastasi cerebrali, comuni in questo sottogruppo di pazienti.
⇒ SCHEDA TECNICA ENTRECTINIB

1. Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019 Jul 1;30(7):1121-1126. doi: 10.1093/annonc/mdz131

Fusioni a carico dei geni NTRK 1/2/3 (NTRK +) sono molto rare, riscontrate in < 1% degli adenocarcinomi polmonari, con una maggiore frequenza nei pazienti mai fumatori.
Attualmente sono disponibili in Italia due farmaci per il trattamento di I linea dei pazienti NTRK + con malattia avanzata/metastatica:

Larotrectinib (VITRAVKI ™).
Larotectinib è un inibitore selettivo di NTRK.
Negli studi clinici Larotrectinib ha dimostrato un’attività antitumorale marcata e duratura nei tumori con fusione TRK, indipendentemente dall’età del paziente o dal tipo di tumore (indicazione agnostica).
In una analisi condotta su 55 pazienti adulti e pediatrici con fusioni geniche di NTRK, la molecola ha evidenziato un tasso di risposta globale del 75-80%.
⇒ SCHEDA TECNICA LAROTRECTINIB

Entrectinib (Rozlytrek™)
Studi clinici (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) hanno mostrato risposte significative, con tassi di risposta obiettiva (ORR) > 70-80% nei pazienti ROS1+ e una significativa attività contro le metastasi cerebrali, comuni in questo sottogruppo di pazienti.
⇒ SCHEDA TECNICA ENTRECTINIB

Il farmaco ha indicazione doppia, di cui agnostica: può essere cioè usato a prescindere da dove nasce il tumore, purché il tumore presenti un biomarcatore specifico (es. MSI‑H, TMB‑high, NTRK fusion, ecc.). In pratica non conta l’organo, conta la mutazione o la caratteristica molecolare.

Lo skipping dell’esone 14 di MET è un evento genico che riduce la degradazione fisiologica del recettore MET, espresso sulle cellule tumorali. Tale recettore, seppur non strutturalmente mutato, tende ad accumularsi per mancata degradazione, aumentando lo stimolo alla crescita cellulare. Tali eventi genici sono riscontrati nel 3-5% dei NSCLC, inclusi i carcinomi squamosi e con una maggiore frequenza nei pazienti anziani (età media: 70 anni).
Attualmente sono disponibili in Italia due farmaci per il trattamento di II linea dei pazienti METex14 + con malattia avanzata/metastatica, entrambi dopo progressione a precedente linea di chemioterapia a base di paltino e/o immunoterapia:

Capmatinib (Tabrecta ™)
Capmatinib è un MET inibitore, che agisce bloccando il dominio tirosin-chinasico di MET. Nello studio clinico multiccorte di fase II GEOMETRY mono-1, capmatinib ha dimostrato un tasso di risposta di circa il 40% in paziente con METex14 skipping, sia in prima linea che pre-trattati [1].
⇒ SCHEDA TECNICA CAPMATINIB

Tepotinib (Tabrecta ™)
Tepotinib è un MET inibitore, che agisce bloccando il dominio tirosin-chinasico di MET.
Nello studio clinico di fase II VISION, tepotinib ha dimostrato un tasso di risposta di circa il 40% in paziente con METex14 skipping, sia in prima linea che pre-trattati [2].
⇒ SCHEDA TECNICA TEPOTINIB

1. Wolf J, Hochmair M, Han J et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial. The Lancet Oncology, 25, 1357-1370
2. Paik PK, Felip E, Veillon R et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):931-943. doi: 10.1056/NEJMoa2004407.

Terapie che “riattivano” il sistema immunitario utilizzate sia nel NSCLC che nel microcitoma polmonare

Malattia in stadio precoce

Nei pazienti con malattia in stadio precoce (stadio I) o localmente avanzato (stadio II-III, che indica un coinvolgimento più o meno esteso dei linfonodi del torace), senza mutazioni di EGFR e ALK, le linee guida raccomandano la discussione in team multidisciplinare (Multidisciplinary Tumour Board – MTB), al fine di stabilire la corretta strategia terapeutica per ciascun paziente in relazione allo stadio di malattia.

Nel caso di pazienti “fit” per chemioterapia a base di platino in stadio II-III operabili o potenzialmente operabili, il MTB identificherà tre potenziali strategie terapeutiche:

– terapia neoadiuvante (chemioterapia + immunoterapia [nivolumab] per 3 cicli), seguita da chirurgia [1]

– terapia peri-operatoria (chemioterapia + immunoterapia [pembrolizumab o durvalumab], seguita da chirurgia e da 1 anno di immunoterapia [pembrolizumab o durvalumab] [2,3]

⇒ SCHEDA TECNICA NIVOLUMAB

⇒ SCHEDA TECNICA PEMBROLIZUMAB

⇒ SCHEDA TECNICA DURVALUMAB

Le strategie di chemio-immunoterapia neoadiuvante e perioperatorie hanno portato ad un tasso di risposta completa (assenza di neoplasia vitale nel pezzo operatorio) variabile tra il 20-30% dei campioni chirurgici e rappresentano al momento il golden standard.

– intervento chirurgico, seguito da chemioterapia + 1 anno di immunoterapia [atezolizumab], solo se PD-L1 ≥ 50% [4]

⇒ SCHEDA TECNICA ATEZOLIZUMAB

Nel caso di pazienti in stadio III non operabili, il MTB valuterà due potenziali strategie terapeutiche:

– chemio-radioterapia concomitante o sequenziale, seguite da 1 anno di immunoterapia con Durvalumab [5]

– trattamento con Cemiplimab se PD-L1 ≥ 50% o chemioterapia + Cemiplimab se PD-L1 < 50%, se il paziente non è eleggibile né a chirurgia né a radio-chemioterapia [6-7]

⇒ SCHEDA TECNICA CEMIPLIMAB

Malattia in stadio avanzato/metastatico

Nei pazienti con malattia in stadio avanzato metastatico senza mutazioni driver, in base all’espressione di PD-L1, sono attualmente rimborsate in Italia le seguenti opzioni terapeutiche:

– In caso di PD-L1 ≥ 50%, è indicato un trattamento immunoterapico di I linea (Pembrolizumab, Atezolizumab, Cemiplimab) [6, 8-10]

– In caso di PD-L1 < 50%, è indicato un trattamento con chemioterapia + immunoterapia (Pembrolizumab, Nivolumab + Ipilimumab o Cemiplimab) [7, 11-13]

⇒ SCHEDA TECNICA IPILIMUMAB

Attualmente le strategie terapeutiche indicate godono di pari livello di raccomandazione da parte delle linee guida, differendo principalmente per profili di tossicità e schedula di somministrazione.

Pertanto la scelta dello schema terapeutico da parte dell’oncologo terrà conto di numerosi aspetti clinici, molecolari e logistici, da condividere con il paziente.

In Italia sono attivi numerosi studi clinici per il trattamento in I linea dei pazienti senza mutazioni driver; pertanto, qualora le condizioni cliniche siano idonee, è indicato valutare con il proprio oncologo la possibilità di arruolamento nei centri di riferimento.

In caso di diagnosi di microcitoma polmonare, il suo oncologo provvederà a studiare la malattia tramite TC torace-addome, PET e RM dell’encefalo.

Qualora la malattia risulti confinata al torace e irradiabile all’interno di volumi di radioterapia tollerabili, verrà classificata come in stadio limitato (LS-SCLC); in caso contrario o in caso di metastasi a distanza, verrà classificata in stadio esteso (ES-SCLC)

Malattia in stadio limitato (LS-SCLC)

In caso di malattia in stadio limitato, il trattamento di riferimento è rappresentato da 4 cicli di chemioterapia integrati a radioterapia (chemio-radioterapia concomitante), seguiti da 1 anno di immunoterapia di consolidamento con Durvalumab (disponibile in EAP, studio ADRIATIC) [1]

Malattia in stadio esteso (ES-SCLC)

In caso di malattia in stadio esteso, il trattamento di riferimento è rappresentato da 4 cicli di chemioterapia, associati a immunoterapia (Carboplatino + Etoposide + Atezolizumab)

oppure

Carboplatino/Cisplatino + Etoposide + Durvalumab), seguiti da immunoterapia di mantenimento [2-3].

Fonti Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

1. Forde PM, Spicer JD, Provencio M et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):741-752. doi: 10.1056/NEJMoa2502931.
2. Spicer JD, Garassino MC, Wakelee H et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024 Sep 28;404(10459):1240-1252. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01756-2.
3. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1672-1684. doi: 10.1056/NEJMoa2304875
4. Felip E, Altorki N, Zhou C et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase III trial. Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):907-919. doi: 10.1016/j.annonc.2023.07.001.
5. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311. doi: 10.1200/JCO.21.01308.
6. Özgüroğlu M, Kilickap S, Sezer A et al. First-line cemiplimab monotherapy and continued cemiplimab beyond progression plus chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 50% or more (EMPOWER-Lung 1): 35-month follow-up from a mutlicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Sep;24(9):989-1001. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00329-7.
7. Makharadze T, Gogishvili M, Melkadze T et al. Cemiplimab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone in Advanced NSCLC: 2-Year Follow-Up From the Phase 3 EMPOWER-Lung 3 Part 2 Trial. J Thorac Oncol. 2023 Jun;18(6):755-768. doi: 10.1016/j.jtho.2023.03.008. Epub 2023 Mar 29. Erratum in: J Thorac Oncol. 2025 Jan;20(1):119-121. doi: 10.1016/j.jtho.2023.07.011.
8. Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1328-1339. doi: 10.1056/NEJMoa1917346.
9. Jassem J, de Marinis F, Giaccone G et al. Updated Overall Survival Analysis From IMpower110: Atezolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy in Treatment-Naive Programmed Death-Ligand 1-Selected NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1872-1882. doi: 10.1016/j.jtho.2021.06.019.
10. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2339-2349. doi: 10.1200/JCO.21.00174.
11. Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023 Apr 10;41(11):1992-1998. doi: 10.1200/JCO.22.01989.
12. Novello S, Kowalski DM, Luft A et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. J Clin Oncol. 2023 Apr 10;41(11):1999-2006. doi: 10.1200/JCO.22.01990.
13. Reck M, Ciuleanu TE, Schenker M et al. Five-year outcomes with first-line nivolumab plus ipilimumab with 2 cycles of chemotherapy versus 4 cycles of chemotherapy alone in patients with metastatic non-small cell lung cancer in the randomized CheckMate 9LA trial. Eur J Cancer. 2024 Nov;211:114296. doi: 10.1016/j.ejca.2024.114296.

Fonti Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

1. Cheng Y, Spigel DR, Cho BC et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Oct 10;391(14):1313-1327. doi: 10.1056/NEJMoa2404873.
2. Reck M, Dziadziuszko R, Sugawara S et al. Five-year survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with atezolizumab in the Phase III IMpower133 study and the Phase III IMbrella A extension study. Lung Cancer. 2024 Oct;196:107924. doi: 10.1016/j.lungcan.2024.107924.
3. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30539-8.

27 aprile 2026