Terapie personalizzate

Previa esecuzione di specifiche analisi molecolari, i pazienti colpiti da un cancro del polmone non a piccole cellule metastatico hanno una nuova arma per combatterlo: la terapia personalizzata (v. nota), a cui si può accedere.

Di particolare importanza, al momento della diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, sono oggi le analisi molecolari volte ad identificare:

• la mutazione del gene EGFR;analisi molecolari
• il riarrangiamento di ALK e ROS1;
• la mutazione BRAF;
• la fusione del gene NTRK;
• la fusione RET;
• La mutazione KRAS G12C;
• le mutazioni con skip (salto) dell’esone 14 di MET

oltre alla espressione della proteina PD-L1.

Nota

Terapia personalizzata: in fondo si tratta di un concetto filosofico, molto semplice e facilmente condivisibile, che dovrebbe essere alla base di qualunque intervento terapeutico. Dai tempi del primo medico della storia, Ippocrate, si sa che, così come ogni persona è differente da tutte le altre, ogni malattia e la sua interazione con l’organismo ammalato sono differenti da tutte le altre. E dunque la cura per una stessa malattia deve essere quella “standard” per quel tipo di malattia, più o meno lievemente modificata (aggiustata o… personalizzata, se vogliamo) per il particolare caso (malattia ed individuo) che si vuole trattare.

Diciamo subito che questo è un ideale, cui si deve tendere. Nella realtà è difficile aggiustare i trattamenti adattandoli ad ogni singolo caso e le sole risorse che possono aiutare il medico in questo difficile compito non provengono dalla scienza, ma piuttosto dall’arte medica: sono la capacità di ascolto e quella di rilevare segni e sintomi poco appariscenti, la capacità di indagare, l’intuito, il senso della misura e della giusta quantità, l’esperienza…

Niente di più lontano dalla moderna terapia oncologica, che, utilizzando informazioni provenienti da studi cui hanno partecipato diversi soggetti accomunati solo da 4-6 caratteristiche cliniche condivise, somministra INDISTINTAMENTE a tutti gli individui che si presentano con le stesse caratteristiche di quelli studiati lo stesso trattamento (il cosiddetto “protocollo terapeutico”).

Il paradosso (ma anche il bene per tutti i pazienti) è che ora gli oncologi son tornati a ciò che era già noto alla medicina ippocratica: “Siete unici. E anche il vostro cancro lo è“. Ciò è avvenuto grazie agli enormi avanzamenti delle conoscenze nella biologia molecolare e alla seguente scoperta di alterazioni genetiche, molteplici e diverse fa loro, presenti nello stesso tipo di tumore.

Un bell’esempio è costituito proprio dal cancro al polmone non a piccole cellule, una volta trattato esclusivamente in base alla sua estensione anatomica (lo stadio), ora sempre più in base alle caratteristiche genetiche delle cellule che lo formano. Ma fino a che punto?… In altre parole, a che punto siamo con la medicina personalizzata del cancro ai polmoni?…

Vediamo:

› numero di mutazioni genetiche note: qualche centinaio;
› numero di mutazioni genetiche per le quali vi è qualche farmaco in grado di bloccarne gli effetti: qualche decina;
› numero di mutazioni genetiche per le quali vi è una terapia codificata e approvata per l’uso umano: due (EGFR e ALK).

Dall’altra parte (il versante dell’industria del farmaco), vi sono:

• numero di farmaci ad azione mirata bio-molecolare, che hanno una presunta attività antitumorale: qualche migliaio;
• numero di farmaci ad azione mirata bio-molecolare, in fase iniziale di studio sull’uomo (farmaci sperimentali): qualche centinaio;
• numero di farmaci ad azione mirata bio-molecolare, in fase avanzata di studio (farmaci sperimentali, prossimi all’approvazione per l’uso umano): qualche decina;
• numero di farmaci ad azione mirata bio-molecolare già approvati per l’uso umano: 6-7 (Iressa, Tarceva, Giotrif, Avastin, Xalkori..).
Cosa concludere?

La “terapia personalizzata” del cancro al polmone è:-
– Un approccio terapeutico che è già una realtà e che, fra l’altro, ha cambiato la prognosi di un quarto dei pazienti con cancro non a piccole cellule;
– Un approccio terapeutico, che riserverà -molto probabilmente- diverse altre piacevoli novità per i malati;
– Un approccio terapeutico che, invece, riserverà pessime notizie per le casse degli Stati che hanno un sistema sanitario come il nostro, a causa dell’altissimo costo della sperimentazione di laboratorio e clinica necessaria;
– Un approccio terapeutico che già oggi permette, a qualcuno di quei 3/4 di pazienti ancora esclusi dai suoi benefici terapeutici, di rientrare fra i fortunati…

Gianfranco Buccheri

Solo dopo aver accertata la presenza di una di queste alterazione genetiche, è possibile la terapia personalizzata (o terapia a bersaglio molecolare) cui su accennato,  che ha la funzione di disturbare la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali. La pagina FARMACI MIRATI riporta le schede farmacologiche dei farmaci attivi in ciascuna delle alterazioni genetiche su elencate, mentre la tabella qui in basso li raccoglie in relazione al loro particolare “target molecolare”.

Per i farmaci inibitori del check-point immunitario (ovvero il sistema PD1/PD-L1), invece, si tratta di bloccare il meccanismo per cui le cellule tumorali sfuggono al controllo del sistema immunitario. Sono anticorpi monoclonali raccolti e presentati nella su menzionata pagina dei farmaci mirati.

Noi consideriamo la determinazione di queste alterazioni genetiche essere… in un certo senso… “obbligatoria” perché, la loro conoscenza dà la possibilità al malato di accedere a specifici trattamenti, approvati dal SSN o comunque dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), che migliorano enormemente le prospettive di controllo della malattia.

Anche se nella maggioranza delle strutture viene solo eseguito uno studio molecolare di base e quindi oltre la metà dei tumori polmonari non a piccole cellule rischia di non venire adeguatamente caratterizzato da un punto di vista molecolare, oggi un numero sempre maggiore di oncologi sono concordi sulla necessità di rendere omogeneo il ricorso al sequenziamento di nuova generazione, gli innovativi test Ngs (Next Generation Sequencing) che permettono l’individuazione simultanea di molte alterazioni genetiche.
Ciò riguarda soprattutto i carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC), in quanto presentano sia il più alto numero di mutazioni identificabili, sia perché, quando vengono scoperti, sono già in fase avanzata e ci si trova nella condizione di prelevare solo una piccola quantità di materiale tessutale e cellulare da analizzare.
Ecco dunque indispensabile ricorrere ad una diagnostica sempre più innovativa ed efficace per poter offrire ai pazienti il miglior trattamento personalizzato tramite le terapie mirate.

NEWS
Il 28 settembre 2022 la Conferenza Stato-Regioni ha sancito l’intesa sullo schema di decreto del Ministero della Salute di riparto del fondo per il potenziamento dei test di Next – Generation Sequencing (NGS), con una dotazione pari a 5 milioni di euro per ciascuno degli anni 2022 e 2023. Entro il 30 novembre le Regioni dovranno trasmettere al Ministero della Salute una delibera di impegno ad adottare tutti gli atti necessari per l’attuazione delle indicazioni relative alle modalità organizzative per la prescrizione, l’esecuzione, l’utilizzo, il monitoraggio, nonché l’esecuzione e la valutazione dei risultati dei test di NGS, al fine di una appropriata scelta terapeutica per i pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule non squamoso metastatico del polmone.
LINK AL DECRETO