Ivonescimab vs Pembrolizumab nel NSCLC EGFR-mutato e TKI resistente: uno studio clinico randomizzato
Da svariati mesi Ivonescimab, un anticorpo bi-specifico che rappresenta un approccio innovativo nel trattamento del cancro in grado di sfruttare il potenziale di un’immunoterapia mirata, sia sui checkpoint immunitari che sui vasi sanguigni tumorali, sta destando la curiosità della comunità scientifica e l’attesa per i dati clinici sulla sicurezza e sull’efficacia nel tumore polmonare non a piccole cellule. Gli studi preliminari, in cui Ivonescimab veniva somministrato in aggiunta alle terapie standard, avevano dato risultati incoraggianti in termini di sicurezza ed efficacia. Sono ora disponibili i dati dell’analisi intermedia pre-pianificata del primo studio randomizzato in doppio cieco che vede il confronto diretto di Ivonescimab con lo “storico” e consolidato Pembrolizumab (HARMONi-A).
Come sempre, segue la nostra traduzione in Italiano dell’elenco dei Punti Chiave e del Riassunto (abstract) dello studio.
Punti chiave
DOMANDA: Tra i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che hanno manifestato resistenza al trattamento con inibitori della tirosin-chinasi (TKIs) dell’EGFR, l’aggiunta di Ivonescimab [un anticorpo bispecifico diretto contro la proteina di morte cellulare programmata di tipo 1 (PD-1) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (FEGV)] alla chemioterapia migliora la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia (PFS)?
RISULTATO: In questo studio di fase 3, che ha arruolato 322 pazienti la cui malattia è progredita durante il trattamento con EGFR-TKI, Ivonescimab più chemioterapia ha migliorato in maniera statisticamente significativa la PFS rispetto a placebo più chemioterapia. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 7,06 mesi con ivonescimab contro 4,80 mesi con placebo.
RISPOSTA: Ivonescimab più chemioterapia ha migliorato significativamente la PFS con un profilo di sicurezza tollerabile [NOTA: ma aumentata. Differenza non ancora statisticamente significativa] nei pazienti con NSCLC precedentemente sottoposti a trattamento con EGFR-TKI. L’associazione di Ivonescimab più chemioterapia potrebbe offrire una nuova opzione terapeutica per i pazienti con resistenza ai TKI.
Abstract
PREMESSA: Per i pazienti con NSCLC la cui malattia è progredita durante terapia con EGFR-TKI, in particolare con quelli di terza generazione, le opzioni terapeutiche ottimali rimangono limitate. L’obiettivo del presente studio é perciò quello di confrontare l’efficacia di ivonescimab più chemioterapia con la sola chemioterapia nei pazienti con NSCLC, EGFR mutato, avanzato o metastatico, resistente al trattamento con TKIs.
METODI: Disegno di studio: Studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 55 centri in Cina, che ha arruolato partecipanti da gennaio 2022 a novembre 2022; sono stati arruolati in totale 322 pazienti idonei. I partecipanti hanno ricevuto Ivonescimab (n = 161) o placebo più pemetrexed e carboplatino (n = 161) una volta ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da terapia di mantenimento con ivonescimab più pemetrexed o placebo più pemetrexed. L’endpoint primario era la PFS (“intention-to-treat”), valutata da un comitato di revisione radiografica indipendente (IRRC) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1. Vengono qui riportati i risultati della prima analisi ad interim pianificata.
RISULTATI: Tra i 322 pazienti arruolati nei gruppi Ivonescimab e placebo, l’età mediana era di 59,6 vs 59,4 anni e il 52,2% vs 50,9% dei pazienti era di sesso femminile. Al 10 marzo 2023, il tempo di follow-up mediano era di 7,89 mesi. La PFS mediana era di 7,1 (IC al 95% 5,9-8,7) mesi nel gruppo ivonescimab vs 4,8 (IC al 95% 4,2-5,6) mesi per il placebo (differenza, 2,3 mesi; hazard ratio [HR], 0,46 [IC al 95% 0,34-0,62]; P < 0,001). L’analisi dei sottogruppi prespecificati ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione a favore dei pazienti trattati con ivonescimab rispetto al placebo in quasi tutti i sottogruppi, inclusi i pazienti la cui malattia è progredita durante la terapia con EGFR-TKI di terza generazione (HR 0,48 [IC al 95% 0,35-0,66]) e quelli con metastasi cerebrali (HR 0,40 [IC al 95% 0,22-0,73]). Il tasso di risposta obiettiva è stato del 50,6% (IC al 95% 42,6-58,6%) con ivonescimab e del 35,4% (IC al 95% 28,0-43,3%) con placebo (differenza 15,6% [IC al 95% 5,3-26,0%]; P = 0,006). I dati sulla sopravvivenza globale mediana non erano maturi; al cutoff dei dati, 69 pazienti (21,4%) erano deceduti. Eventi avversi di grado 3 o superiore emersi durante il trattamento si sono verificati in 99 pazienti (61,5%) nel gruppo Ivonescimab contro 79 pazienti (49,1%) nel gruppo placebo, i più comuni dei quali erano correlati alla chemioterapia. Eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore si sono verificati in 10 pazienti (6,2%) nel gruppo ivonescimab contro 4 (2,5%) nel gruppo placebo. Eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al fattore di crescita endoteliale vascolare si sono verificati in 5 pazienti (3,1%) nel gruppo ivonescimab contro 4 (2,5%) nel gruppo placebo.
CONCLUSIONI: Ivonescimab in associazione alla chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) con un profilo di sicurezza tollerabile [NOTA: frase non supportata dai risultati dichiarati] nel NSCLC EGFR-mutato, resistente ai TKIs.
Registrazione dello studio: Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT05184712
NOSTRO COMMENTO
Certamente nulla si può eccepire sull’interpretazione fornita dagli autori per quanto riguarda l’efficacia dell’Ivonescimab. I dati emergono da uno studio randomizzato in doppio cieco, con un solido disegno di studio, un forte potere statistico, criteri di selezione dei pazienti ed analisi statistica ineccepibili. I risultati di questa analisi intermedia indicano una differenza statisticamente e clinicamente significativa nella sopravvivenza libera da progressione con Ivonescimab rispetto a Pembrolizumab.
Come riconoscono gli stessi Autori, però, sarebbe prematuro passare al nuovo standard terapeutico Ivonescimab + Chemioterapia, per la popolazione oggetto dello studio: mancano ancora dati definitivi per quanto riguarda la sopravvivenza globale e la tossicità del nuovo farmaco. E non bisogna dimenticare il fatto che, per intanto, il trattamento con Ivonescimab ha fatto registrare quasi il doppio di eventi avversi, gravi o severi, rispetto al Pembrolizumab. Una riflessione su questo importante aspetto é, secondo noi, doverosa… Attendiamo quindi i dati completi, previsti intorno alla primavera del prossimo anno, per avere un quadro completo della situazione.
