Befotertinib | Grandi Studi

Befotertinib: una possibile alternativa all’osimertinib

Gli inibitori di tirosin-chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) hanno un’efficacia superiore alla chemioterapia nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione di tale ricettore. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti sviluppa gradi variabili di resistenza, dopo aver ricevuto il trattamento con TKI di prima/seconda generazione, e più della metà di questi pazienti acquisirà mutazioni T790M, evidenziando l’urgente necessità di nuovi agenti.

Befotertinib è un inibitore EGFR di terza generazione selettivo per le mutazioni L858R dell’esone 21 e la delezione dell’esone 19, o per la mutazione T790M. La sua efficacia è stata confermata in uno studio di fase II , che ha riportato un tasso di regressione obiettiva della malattia del 64,8% e un tasso di controllo della malattia del 94,8% in pazienti con NSCLC e mutazione EGF-T790M, che erano progrediti dopo un precedente trattamento con inibitori EGFR di prima linea. Sulla base dei risultati di cui sopra, gli scienziati cinesi hanno condotto uno studio di fase III per confrontare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di befotertinib con quella di icotinib, un inibitore dell’EGFR di prima generazione usato in Cina e comparabile a gefitinib, nel trattamento di prima linea del NSCLC avanzato o metastatico con mutazioni EGFR.
Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale dello studio e il nostro commento.

Introduzione
Befotertinib (D-0316) è un nuovo inibitore orale della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) di terza generazione. Questo studio di fase 3 ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di befotertinib con icotinib come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, positivo per la mutazione dell’EGFR.

Metodi
Studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato, che ha coinvolto 39 ospedali in Cina. I pazienti eleggibili avevano almeno 18 anni di età, avevano un NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente in stadio IIIB, IIIC o IV non resecabile e avevano delezioni dell’esone 19 confermate o mutazione Leu858Arg dell’esone 21. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) – tramite un sistema web interattivo – a ricevere befotertinib per via orale (75-100 mg una volta al giorno) o icotinib per via orale (125 mg tre volte al giorno) per cicli di 21 giorni fino alla progressione della malattia o finché i criteri di sospensione non sono stati soddisfatti. La randomizzazione è stata stratificata per tipo di mutazione dell’EGFR, stato delle metastasi del sistema nervoso centrale e sesso dei pazienti; sia i partecipanti, che ricercatori e gli analisti di dati erano al corrente dell’allocazione al trattamento. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione di tutti i partecipanti, valutata da un comitato di revisione indipendente. Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza. Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov, NCT04206072, e il follow-up sulla sopravvivenza globale è ancora in corso.

Risultati
Tra il 24 dicembre 2019 e il 18 dicembre 2020, sono stati sottoposti a screening 568 pazienti, di cui 362 sono stati assegnati in modo casuale al gruppo befotertinib (n=182) o icotinib (n=180); tutti i 362 pazienti sono stati inclusi nel set di analisi completo. Il follow-up mediano è stato di 20,7 mesi (IC 10,2–23,5) nel gruppo befotertinib e di 19,4 mesi (10,3–23,5) nel gruppo icotinib. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 22·1 mesi (95% CI 17·9–non stimabile) nel gruppo befotertinib e 13·8 mesi (12·4–15·2) nel gruppo icotinib (rapporto di rischio 0 ·49 [IC 95% 0·36–0·68], p<0·0001). Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati in 55 (30%) dei 182 pazienti nel gruppo befotertinib e in 14 (8%) dei 180 pazienti nel gruppo icotinib. Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 37 (20%) pazienti nel gruppo befotertinib e in cinque (3%) pazienti nel gruppo icotinib. Due pazienti (1%) nel gruppo befotertinib e un paziente (1%) nel gruppo icotinib sono deceduti a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

Interpretazione
Befotertinib ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto a icotinib nel trattamento di prima linea per i pazienti con NSCLC positivo alla mutazione dell’EGFR. Sebbene gli eventi avversi gravi fossero più comuni nel braccio befotertinib rispetto al braccio icotinib, il profilo di sicurezza di befotertinib é stato complessivamente gestibile.

Commento

Come descritto nell’abstract, questo studio di fase 3 ha dimostrato che befotertinib produce un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione di malattia rispetto a icotinib, nel NSCLC positivo per la mutazione dell’EGFR. La trombocitopenia è stato l’effetto collaterale più comune, tuttavia gestibile attraverso aggiustamenti della dose del farmaco.
Nonostante i risultati promettenti, i limiti di questo studio meritano considerazione.
In primo luogo, ha reclutato solo partecipanti cinesi, a differenza della maggior parte di altri studi di fase 3 che solitamente coinvolgono pazienti provenienti da quasi tutti i continenti del mondo. Di conseguenza si dovrebbe prestare attenzione a non generalizzare i risultati ad altre popolazioni, e tale “pecca” potrebbe influire sull’approvazione del farmaco in Italia.
In secondo luogo, i dati sulla sopravvivenza complessiva non erano ancora maturi al momento dell’analisi dei dati, ergo non si può ancora confermare che befotertinib abbia un’efficacia a lungo termine migliore rispetto a icotinib.
Detto questo è molto incoraggiante vedere la comparsa di nuovi TKI di terza generazione che non provengono dai soliti colossi farmaceutici mondiali.
Il panorama terapeutico del NSCLC con mutazione EGFR si è evoluto rapidamente, e osimertinib, un TKI dell’EGFR di terza generazione, è diventato il trattamento standard di prima linea in base alla sua efficacia prolungata e alla migliore attività intracranica rispetto ai TKI EGFR di prima e seconda generazione.
Tuttavia, è un bene vedere la comparsa di nuovi farmaci appartenenti alla stessa classe, considerando che il monopolio di certe terapie innovative può raggiungere livelli economicamente insostenibili, ed i cittadini – che pur finanziano la sanità pubblica – rischiano di vederseli negare proprio per ragioni di costo.
Un altro vantaggio di avere sul mercato farmaci analoghi è che si ha, teoricamente, la possibilità di provare diverse opzioni per ottenere quella con il minor numero di effetti collaterali e la migliore efficacia terapeutica per il singolo caso.