Confermata la superiorità di lorlatinib su crizotinib
Avevamo già parlato del promettente studio CROWN, che dimostrava l’efficacia di lorlatinib in prima linea in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo, avanzato, non trattato in precedenza. Questa analisi aggiornata, pubblicata su Lancet Respiratory Medicine, dopo ulteriori 18 mesi di follow-up, ha confermato la superiorità di lorlatinib rispetto a crizotinib, dimostrando un beneficio di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni, che è stata del 64% nel gruppo trattato con lorlatinib contro il 19% nel gruppo crizotinib.
I benefici sono stati osservati nei pazienti con e senza metastasi cerebrali.
Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale ed il nostro commento:
Efficacia e sicurezza di lorlatinib di prima linea rispetto a crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo avanzato: analisi aggiornata dei dati dello studio di fase 3, randomizzato, open-label CROWN.
Premessa
Dopo un follow-up mediano di 18,3 mesi, l’inibitore della tirosin-chinasi della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) di terza generazione lorlatinib, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con malattia polmonare non a piccole cellule ALK-positiva, non pre-trattata, nello studio di fase 3 CROWN. Qui riportiamo i dati di efficacia aggiornati, inclusa l’attività intracranica, da un’analisi non pianificata dopo 3 anni di follow-up.
Metodi
CROWN è uno studio di fase 3 in corso, internazionale, randomizzato, in aperto condotto in 104 centri e in 23 paesi in tutto il mondo. I partecipanti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni o di età pari o superiore a 20 anni (a seconda delle normative locali) con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, ALK-positivo, non avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica, avevano almeno un tumore extra-cranico misurabile come lesione bersaglio (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST], versione 1.1) e avevano un punteggio dello stato di validità fisica dell’Eastern Cooperative Oncology Group di 0-2. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a lorlatinib per via orale 100 mg al giorno o crizotinib per via orale 250 mg due volte al giorno in cicli di 28 giorni. La randomizzazione è stata stratificata per presenza o assenza di metastasi cerebrali e per etnia. Poiché l’endpoint primario dello studio era stato raggiunto durante l’analisi ad interim pianificata, non è stata pianificata alcuna ulteriore analisi formale della sopravvivenza libera da progressione, per protocollo. L’attuale analisi non pianificata è stata eseguita per caratterizzare ulteriormente gli endpoint correlati al tumore con un follow-up più lungo ed è presentata in modo descrittivo. Per l’analisi pianificata, l’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (valutata dal singolo ricercatore), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di risposta obiettiva intracranica, il tempo alla progressione intracranica, la durata della risposta, la durata della risposta intracranica e la sicurezza. Gli endpoint di efficacia sono stati valutati anche dalla presenza o assenza di metastasi cerebrali all’inizio dello studio. Questo studio è registrato con ClinicalTrials.gov, NCT03052608.
Risultati
Tra l’11 maggio 2017 e il 28 febbraio 2019, 425 pazienti sono stati sottoposti a screening per l’idoneità allo studio, 296 dei quali sono stati arruolati e assegnati in modo casuale al gruppo lorlatinib (n=149) o crizotinib (n=147). Al cut-off dei dati per questa analisi non pianificata (20 settembre 2021), la durata mediana del follow-up per la sopravvivenza libera da progressione era di 36,7 mesi (IQR 31,3–41,9) per lorlatinib e 29,3 mesi (10,0 8–35·0) per crizotinib. La sopravvivenza libera da progressione mediana alla revisione centrale indipendente in cieco non è stata raggiunta (IC 95% non raggiunto-non raggiunto) per lorlatinib ed è stata di 9,3 mesi (7,6-11,1) per crizotinib (rapporto di rischio [HR] 0· 27 [IC 95% 0·18–0·39]). La sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stata del 64% (95% CI 55-71) nel gruppo lorlatinib e del 19% (12-27) nel gruppo crizotinib. La sopravvivenza libera da progressione (ricercatore), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di risposta obiettiva intracranica, il tempo alla progressione intracranica e la durata della risposta sono stati tutti migliorati con lorlatinib rispetto a crizotinib. Nei pazienti con metastasi cerebrali al basale (n=37 lorlatinib; n=39 crizotinib), l’HR per il tempo alla progressione intracranica per lorlatinib rispetto a crizotinib era 0·10 (95% CI 0·04–0·27); nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale (n=112 lorlatinib; n=108 crizotinib), l’HR era 0·02 (95% CI 0·002–0·14). Nei pazienti senza metastasi cerebrali, uno (1%) nel gruppo lorlatinib e 25 (23%) nel gruppo crizotinib hanno avuto progressione intracranica. Eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati in 113 (76%) dei 149 pazienti (più comunemente a causa di livelli lipidici alterati) con lorlatinib e in 81 (57%) dei 142 pazienti con crizotinib. Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento in 11 (7%) pazienti nel gruppo lorlatinib e in 14 (10%) pazienti nel gruppo crizotinib. Non ci sono stati nuovi segnali di sicurezza.
Interpretazione
Questi dati aggiornati di CROWN mostrano il beneficio duraturo di lorlatinib rispetto a crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo, naïve al trattamento, e supportano l’uso di lorlatinib di prima linea in pazienti con e senza metastasi celebrali.
Commento
La terapia mirata continua a portare risultati rivoluzionari. Non solo questi farmaci sono molto meglio tollerati rispetto alla chemioterapia standard, ma dimostrano anche benefici a lungo termine mai visti prima nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato.
Questo studio evidenzia l’efficacia dell’inibitore ALK lorlatinib (Lorviqua®️) rispetto a crizotinib (Xalkori®), fornendo benefici sostenuti oltre i tre anni per più della metà dei pazienti che lo assumono.
E una delle caratteristiche più sorprendenti di lorlatinib è la sua efficacia contro le metastasi cerebrali, che in passato potevano essere trattate solo con la chirurgia o la radioterapia. Infatti, lo studio evidenzia una completa scomparsa delle metastasi celebrali nel 72% dei pazienti trattati con lorlatinib, mentre solo un paziente ha ottenuto tale beneficio con l’uso di crizotinib.
Lorlatinib era stato già approvato in Italia per la terapia dei pazienti con NSCLC che, dopo trattamento con alectinib o ceritinib, oppure crizotinib e almeno un altro anti-ALK, avevano avuto una progressione di malattia. Ma i risultati dello studio CROWN hanno dimostrato che l’uso del farmaco è indicato anche (e soprattutto) nei pazienti con NSCLC precedentemente non trattati con un inibitore di ALK.
