DIVARASIB: un nuovo farmaco per la mutazione KRAS G12C

La centralità della proteina KRAS quale “interruttore di controllo” della proliferazione, migrazione e differenziazione cellulare è nota e solidamente dimostrata da tempo.  Nella sua attività di regolazione, KRAS passa ciclicamente dallo stato inattivo (interruttore spento) allo stato attivo (interruttore acceso). Mutazioni che risultano nell’attivazione continua di KRAS sono presenti in circa il 20% dei tumori in genere ed in percentuale più elevata (20-30%) nei tumori polmonari. La variazione di singolo nucleotide G12C è la mutazione di KRAS prevalente nel cancro del polmone non a piccole cellule ed è presente in circa il 13% degli adenocarcinomi del polmone. Al contrario di altre proteine KRAS mutate, KRAS G12C continua a mantenere la capacità di passare dallo stato attivo allo stato inattivo. Questa caratteristica, unitamente all’alta incidenza in diversi tipi di tumore, rende KRAS G12C un eccellente bersaglio per la terapia anti-neoplastica: bloccando KRAS G12C nella sua forma inattiva è possibile “spegnere l’interruttore”!!!

CRISTINA MORELLI

Divarasib come singolo agente (GDC-6036) nei tumori solidi con una mutazione KRAS G12C

Premessa

Divarasib (GDC-6036) è un inibitore covalente di KRAS G12C sviluppato per avere elevata potenza e selettività.

Metodi

In uno studio di fase 1, abbiamo valutato il divarasib somministrato per via orale una volta al giorno (a dosi comprese tra 50 e 400 mg) in pazienti con  tumori solidi avanzati o metastatici che presentavano una mutazione KRAS G12C. L’obiettivo primario era una valutazione della sicurezza.  E’ stata anche studiata la farmacocinetica, l’attività antitumorale valutata dallo sperimentatore ed i biomarcatori di risposta e resistenza.

Risultati

Un totale di 137 pazienti (60 con cancro del polmone non a piccole cellule [NSCLC], 55 con cancro del colon-retto e 22 con altri tumori solidi) hanno ricevuto divarasib. Non sono stati segnalati effetti tossici dose-limitanti o decessi correlati al trattamento. Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 127 pazienti (93%); eventi di grado 3 si sono verificati in 15 pazienti (11%) e un evento di grado 4 in 1 paziente (1%). Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno comportato una riduzione della dose in 19 pazienti (14%) e l’interruzione del trattamento in 4 pazienti (3%). Tra i pazienti con NSCLC, una risposta confermata è stata osservata nel 53,4% dei pazienti (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 39,9 a 66,7) e la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 13,1 mesi (IC al 95% da 8,8 a non stimabile). Tra i pazienti con cancro del colon-retto, una risposta confermata è stata osservata nel 29,1% dei pazienti (IC al 95%, da 17,6 a 42,9) e la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 5,6 mesi (IC al 95%, da 4,1 a 8,2). Sono state osservate risposte anche in pazienti con altri tumori solidi. La valutazione seriale del DNA tumorale circolante ha mostrato una diminuzione della frequenza allelica della variante KRAS G12C associata alla risposta e ha identificato alterazioni genomiche che possono conferire resistenza al divarasib.

Conclusioni

Il trattamento con Divarasib ha prodotto risposte cliniche durature nei tumori KRAS G12C-positivi, con eventi avversi per lo più di basso grado.

Finanziamenti

Genentech

NOSTRO COMMENTO

L’identificazione di molecole in grado di legarsi selettivamente ed irreversibilmente alla zona di mutazione di KRAS G12C così da bloccarla nel suo stato inattivo rappresenta una nuova frontiera per lo sviluppo di trattamenti mirati nei casi di tumori con tale mutazione.  Negli ultimi anni sono stati approvati, seppur in via condizionale in attesa di ulteriori dati clinici sull’efficacia, due molecole di questo tipo: l’Adagrasib ed il Sotorasib.  Allargare lo spettro di inibitori di KRAS G12C a disposizione permette di ampliare l’orizzonte terapeutico in termini di sicurezza, tossicità ed efficacia. Da questi primi dati il Divarasib sembra essere estremamente promettente, soprattutto in termini di limitata tossicità.  Aspettiamo dunque con impazienza dati più solidi di efficacia terapeutica!!!