Confermata l’efficacia del sotorasib nella mutazione KRAS g12c
Un ampio studio randomizzato, recentemente pubblicato su The Lancet , ha finalmente sovvertito l’idea che la mutazione KRAS fosse inattaccabile e ha rinnovato l’entusiasmo nella ricerca di molecole efficaci contro di essa.
A darci queste buone notizie è lo studio CodeBreaK-200, i cui risultati hanno indicato che l’inibitore di KRAS, sotorasib (Lumakras®), per uso orale ha una maggiore efficacia, meno effetti collaterali ed è associato a una migliore qualità della vita, rispetto al docetaxel (monochemioterapia standard di seconda linea) l, nei pazienti con NSCLC avanzato con mutazione KRASG12C, precedentemente trattati con altri farmaci antitumorali.
Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale dello studio e il nostro commento.
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Sotorasib versus docetaxel per il carcinoma polmonare non a piccole cellule precedentemente trattato con mutazione KRASG12C: uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3
Premessa
Sotorasib è un inibitore specifico e irreversibile della proteina GTPase, KRASG12C. Abbiamo confrontato l’efficacia e la sicurezza di sotorasib con un trattamento standard in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione KRASG12C che erano stati precedentemente trattati con altri farmaci antitumorali.
Metodi
Abbiamo condotto uno studio randomizzato di fase 3 in aperto presso 148 centri in 22 paesi. Abbiamo reclutato pazienti di almeno 18 anni di età con NSCLC avanzato con mutazione KRASG12C, che sono progrediti dopo una precedente chemioterapia a base di platino e un inibitore PD-1 o PD-L1. I principali criteri di esclusione erano lesioni cerebrali non trattate nuove o in progressione o lesioni cerebrali sintomatiche, mutazione driver oncogenica precedentemente identificata diversa da KRASG12C per la quale è disponibile una terapia approvata (ad es. EGFR o ALK), precedente trattamento con docetaxel (docetaxel neoadiuvante o adiuvante era consentito se il tumore non era progredito entro 6 mesi dal termine della terapia), precedente trattamento con un inibitore diretto di KRASG12C, terapia antitumorale sistemica entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio e radioterapia terapeutica o palliativa entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. Abbiamo assegnato in modo casuale (1:1) i pazienti a sotorasib orale (960 mg una volta al giorno) o docetaxel per via endovenosa (75 mg/m2 una volta ogni 3 settimane) in aperto utilizzando la tecnologia di risposta interattiva. La randomizzazione è stata stratificata per numero di precedenti linee di terapia nella malattia avanzata (1 vs 2 vs >2), etnia (asiatica vs non asiatica) e anamnesi di metastasi del SNC (presenti o assenti).
Il trattamento è continuato fino a una conferma centrale indipendente della progressione della malattia, dell’intolleranza, dell’inizio di un’altra terapia antitumorale, della revoca del consenso o della morte, a seconda di quale evento si sia verificato per primo. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, che è stata valutata da una revisione centrale indipendente in cieco nella popolazione intent-to-treat. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti trattati. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT04303780, ed è attivo ma non recluta più.
Risultati
Tra il 4 giugno 2020 e il 26 aprile 2021, 345 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere sotorasib (n=171 [50%]) o docetaxel (n=174 [50%]). 169 (99%) pazienti nel gruppo sotorasib e 151 (87%) nel gruppo docetaxel hanno ricevuto almeno una dose. Dopo un follow-up mediano di 17,7 mesi (IQR 16,4-20,1), lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione per sotorasib, rispetto a docetaxel ( sopravvivenza mediana libera da progressione 5·6 mesi [95% CI 4·3–7·8] vs 4·5 mesi [3·0–5·7]; hazard ratio 0·66 [0·51–0·86]; p=0 ·0017). Sotorasib è stato ben tollerato, con meno eventi avversi di grado 3 o peggiore (n=56 [33%] vs n=61 [40%]) e gravi eventi correlati al trattamento rispetto a docetaxel (n=18 [11%] vs n=34 [23%]). Per sotorasib, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o peggiore sono stati diarrea (n= 20 [12%]), aumento dell’alanina aminotransferasi (n=13 [8%]) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (n=9 [ 5%]). Per docetaxel, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o peggiore sono stati neutropenia (n=13 [9%]), affaticamento (n=9 [6%]) e neutropenia febbrile (n=8 [5%] ).
Interpretazione
Sotorasib ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e ha dimostrato un profilo di sicurezza più favorevole, rispetto a docetaxel, nei pazienti con NSCLC avanzato con mutazione KRASG12C e che erano stati precedentemente trattati con altri farmaci antitumorali.
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Commento
Lo studio CodeBreaK 200 ha dimostrato che sotorasib aumenta significativamente la sopravvivenza libera da progressione di malattia, con una riduzione del 34% del rischio relativo di progressione rispetto a docetaxel. Anche il tasso di risposta antitumorale favorisce sotorasib in tutti i sottogruppi di pazienti sotto studio, indipendentemente da dati demografici, stato di validità generale, linee terapeutiche precedenti, livelli di espressione di PD-L1 e presenza o meno di metastasi cerebrali.
Visti questi buoni risultati, la Commissione Europea ha autorizzato l’uso di sotorasib nei pazienti con NSCLC avanzato e mutazione KRASG12C. Questa autorizzazione marca Sotorasib come il primo farmaco antitumorale efficace contro la proteina KRAS che fino ad oggi è stata considerata impossibile da colpire con i farmaci in commercio.
La proteina KRAS è implicata nel controllo dei processi di proliferazione cellulare e, se mutata, rimane perennemente in uno stato attivo determinando la crescita delle cellule tumorali. Legandosi alla proteina mutata, invece, sotorasib è in grado di bloccarla in uno stato inattivo e impedirne l’azione.
Nonostante lo studio abbia dimostrato che tale attività antitumorale non è permanente, si sta già lavorando a nuovi modi per superare la resistenza acquisita al farmaco accoppiandolo con altri inibitori. A tale proposito siamo lieti di segnalare un nuovo studio che attualmente sta arruolando a livello mondiale (Italia inclusa) pazienti con mutazione KRASG12C che hanno avuto una progressione con terapie precedenti. I dettagli di questo studio clinico sono disponibili qui
Si prega di contattare Dott.ssa Muroni (amuroni.alcase@gmail.com) se si desidera avere maggiori informazioni sulla possibilità di partecipare a questo studio.
