Dimostrata una scarsa correlazione tra endpoints negli studi sul NSCLC metastatico in immunoterapia

La definizione di obiettivi adeguati per la valutazione dell’efficacia di un trattamento clinico (noti come “study endpoints”) è un aspetto cruciale non soltanto dal punto di vista metodologico per l’impostazione delle sperimentazioni cliniche, ma ha anche una ripercussione pratica in quanto rappresenta la base di valutazione da parte delle Autorità Competenti per l’approvazione di nuovi trattamenti. In ambito oncologico, sebbene la sopravvivenza globale rappresenti il “gold standard” per la dimostrazione di un beneficio clinico, l’analisi della sopravvivenza globale richiede un numero molto elevato di pazienti ed un follow-up molto lungo (normalmente maggiore di 7 anni). Definire altri endpoints, valutabili in modo significativo su numeri limitati di pazienti ed in tempi relativamente brevi, che possano fornire indicazioni attendibili ed affidabili sul beneficio clinico rappresenta dunque un obiettivo ed una necessità di estrema rilevanza, sia in ambito scientifico che in ambito regolatorio.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense si è fatta interprete di ciò, promuovendo un’analisi combinata dei dati relativi a sperimentazioni cliniche con gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico per valutare la correlazione tra endpoints, ovvero le correlazioni tra il tasso di risposta globale e la sopravvivenza libera da progressione con la sopravvivenza globale.

Correlazione tra endpoints, ovvero del tasso di risposta e sopravvivenza libera da progressione di malattia con la sopravvivenza globale, nelle sperimentazioni cliniche di immunoterapia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico: un’analisi combinata dell’FDA

Premessa

I cambiamenti radiografici potrebbero non cogliere appieno gli effetti del trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs). Il nostro obiettivo è stato quello di valutare la correlazione tra endpoints, ovvero la correlazione tra il tasso di risposta globale e la sopravvivenza libera da progressione con la sopravvivenza globale nelle sperimentazioni sugli ICIs per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico.

Metodi

Per valutare la correlazione tra endpoints, a livello di studio e di paziente, tra il tasso di risposta globale e la sopravvivenza libera da progressione con la sopravvivenza globale, abbiamo condotto un’analisi combinata degli studi randomizzati di prima linea (comprendenti pazienti di età ≥18 anni con NSCLC metastatico squamoso e non squamoso ed un punteggio tra 0 ed 1 nel test performance status del Eastern Cooperative Oncology Group) presentati alla Food and Drug Administration statunitense dal 24 giugno 2016 al 16 marzo 2021. Gli studi eleggibili hanno valutato almeno un ICI nel gruppo sperimentale rispetto alla chemioterapia nel gruppo di controllo. A livello di studio, abbiamo utilizzato la regressione lineare ponderata per ricavare i coefficienti di determinazione (R2). A livello di pazienti, abbiamo utilizzato il modello dei rischi proporzionali di Cox per confrontare la sopravvivenza globale tra rispondenti e non rispondenti secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (versione 1.1).

Risultati

Un totale di 13 studi, comprendenti 9285 pazienti, ha valutato gli ICIs da soli o in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. A livello di studi, l’R2 era 0.61 (95% CI 0.32-0.84) per la correlazione del tasso di risposta globale con la sopravvivenza globale e 0.70 (0.40-0.89) per la correlazione della sopravvivenza libera da progressione con la sopravvivenza globale. Le correlazioni variavano da deboli a moderate quando si valutavano i sottogruppi in base all’espressione di PD-L1 ed erano coerenti tra gli studi che valutavano gli ICIs da soli o in combinazione con la chemioterapia. A livello di pazienti, i responder avevano una sopravvivenza globale più lunga rispetto ai non responder (hazard ratio [HR] 0.28 [95% CI 0.26-0.30]). Tra i responder, la sopravvivenza globale era più lunga nei pazienti arruolati nei gruppi sperimentali rispetto ai gruppi di controllo (HR 0.54 [95% CI 0.48-0.61]).

Conclusioni

La correlazione tra endpoints, ed in particolare quella del tasso di risposta globale e della sopravvivenza libera da progressione con la sopravvivenza globale, è stata generalmente moderata in questa analisi combinata. I risultati supportano l’analisi di routine dei dati di sopravvivenza globale maturi, ove possibile, negli studi randomizzati di prima linea sugli ICIs per il NSCLC metastatico.

Finanziamenti
Food and Drug Administration degli Stati Uniti.

NOSTRO COMMENTO

L’analisi sopra descritta indica che, almeno per le sperimentazioni con ICIs nel NSCLC metastatico, la risposta globale e la sopravvivenza libera da progressione non possono essere considerati endpoints inequivocabilmente significativi e sostitutivi della sopravvivenza globale.

Ciò non è solo importante dal punto di vista metodologico e regolatorio, come dicevamo nell’introduzione, ma anche dal lato più squisitamente clinico. E’ frequente nella pratica medica, infatti, trovarsi di fronte a malati in trattamento immunoterapico che presentano una modesta progressione radiologica di malattia, ma sono sorprendentemente in buone condizioni cliniche e denunciano uno stato soggettivo buono. Tale iato fra anatomia e clinica è ora perfettamente spiegato alla luce di questi dati. Ed il clinico deve porre molta attenzione a non negare un reale beneficio di sopravvivenza, solo perché la lesione radiologica appare un po’ ingrandita!…

Ritornando all’approccio di studio utilizzato dalla FDA di analisi combinate basate su un’enorme quantità di dati (provenienti da diverse sperimentazioni cliniche) disponibili presso le Agenzie Regolatorie dovrebbe a nostro parere essere standardizzato ed implementato routinariamente. Queste analisi infatti forniscono un quadro “di sintesi” che non può essere rilevato nelle singole sperimentazioni e che è di grande rilevanza sia per l’impostazione metodologica di sperimentazioni future che per l’adeguata interpretazione dei dati già disponibili di sperimentazioni concluse.

2 Aprile 2024

CRISTINA MORELLI