Superiorità di Alectinib alla chemio standard nella terapia adiuvante del NSCLC, ALK-positivo

Da diversi anni la chemioterapia adiuvante è stata stabilita come standard per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) completamente resecato. La chemioterapia adiuvante ha aumentato i tassi di sopravvivenza a 5 anni dal 4% al 15% nell’ambito di studi randomizzati e, sulla base di una meta-analisi di cinque studi basati su cisplatino, del 5,4%.

I pazienti con NSCLC ALK-positivo sono generalmente più giovani, non fumatori e ricevono una diagnosi con malattia piu’ avanzata rispetto a quelli con NSCLC ALK-negativo. Tali pazienti inoltre presentano un alto rischio di metastasi al cervello, riscontrate nel 50-60% dei casi. Anche i pazienti con NSCLC ALK-positivo resecato che necessitano di terapia adiuvante, in genere, ricevono chemioterapia a base di platino. Tuttavia, in questi pazienti tale terapia è associata a un beneficio clinico limitato, con un elevato rischio di recidiva, e ad una notevole tossicità.

Sulla base dell’efficacia e del profilo di sicurezza dimostrati in vari trials clinici, l’Alectnib (un potente inibitore orale della tirosina chinasi ALK) è utilizzato come trattamento di prima linea preferito in pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo.

Ora, in un trial internazionale (studio ALINA) che coinvolge oltre 140 siti di sperimentazione a livello mondiale, iniziato nel 2018, si è voluto valutare l’Alectinib nel NSCLC ALK-positivo resecato per determinare se tale farmaco può ridurre il rischio di recidiva della malattia, migliorare i risultati dopo l’intervento chirurgico, e ridurre l’incidenza delle recidive a livello del sistema nervoso centrale. I dati dell’analisi primaria dello studio ALINA sono stati recentemente pubblicati e ripresi in questa “pillola”.

Identificare una terapia adiuvante davvero efficace per i pazienti con NSCLC ALK-positivo resecato rappresenta infatti una dichiarata necessità nell’ambito clinico.

Alectinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo resecato

Premessa
La chemioterapia a base di platino è il trattamento adiuvante raccomandato per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile, ALK-positivo. Mancano dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’alectinib come adiuvante rispetto alla chemioterapia, nei pazienti con NSCLC ALK-positivo resecato.

Metodi
Abbiamo condotto uno studio globale, di fase 3, randomizzato, in aperto, in cui i pazienti con NSCLC ALK-positivo, completamente resecato, di stadio IB (tumori ≥ 4 cm), II o IIIA (come classificato secondo la settima edizione del “Cancer Staging Manual” dell’American Joint Committee on Cancer e dell’Union for International Cancer Control) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere alectinib orale (600 mg due volte al giorno) per 24 mesi o chemioterapia endovenosa a base di platino in quattro cicli di 21 giorni. L’end point primario era la sopravvivenza libera da malattia, testata gerarchicamente tra i pazienti con malattia allo stadio II o IIIA e poi nella popolazione ”intention-to-treat”. Altri endpoints comprendevano la sopravvivenza libera da malattia del sistema nervoso centrale (SNC), la sopravvivenza globale e la sicurezza.

Risultati
In totale, 257 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere alectinib (130 pazienti) o chemioterapia (127 pazienti). Dopo 2 anni di trattamento, la percentuale di pazienti vivi e liberi da malattia era del 93,8% nel gruppo alectinib e del 63,0% nel gruppo chemioterapia tra i pazienti con malattia in stadio II o IIIA (hazard ratio per la recidiva della malattia o morte, 0,24; Intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,13 a 0,45; P<0,001) e 93,6% e 63,7%, rispettivamente, nella popolazione intention-to-treat (hazard ratio, 0,24; 95% CI, da 0,13 a 0,43; P<0,001). Alectinib è stato associato ad un beneficio clinicamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia del sistema nervoso centrale rispetto alla chemioterapia (rapporto di rischio per recidiva o morte per malattie del sistema nervoso centrale, 0,22; IC al 95%, da 0,08 a 0,58). I dati sulla sopravvivenza globale erano troppo preliminari. Non sono stati osservati eventi inattesi rispetto alla sicurezza.

Conclusioni
Tra i pazienti con NSCLC resecato ALK-positivo di stadio IB, II o IIIA, l’uso di alectinib come adiuvante ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da malattia rispetto alla chemioterapia a base di platino.

Finanziamenti: Hoffmann–La Roche; ALINA ClinicalTrials.gov numero, NCT03456076.

NOSTRO COMMENTO

Con questo studio si è chiaramente dimostrato il beneficio di sopravvivenza libera da malattia del trattamento adiuvante con Alectinib, rispetto alla chemioterapia standard, nei pazienti con un tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), ALK-positivo. I dati di sopravvivenza globale non sono stati riportati in questo primo report perché il follow-up post-trattamento, di soli 2 anni, non è ancora sufficiente per una valutazione definitiva. Ma non vi è ragione di credere che le analisi successive non confermeranno il beneficio di sopravvivenza. Anche i dati preliminari di sicurezza suggeriscono un profilo veramente interessante per questo trattamento.

In conclusione, Alectinib potrebbe (anzi vi è ragione di credere che lo farà presto) rimpiazzare la chemioterapia a base di platino nella terapia adiuvante post-chirurgica del NSCLC ALK-positivo.

Rimarranno certamente da valutare i dati finali di sicurezza e quelli relativi alla sopravvivenza globale, previsti per l’inizio del 2027, perché il “gold standard” terapeutico per il NSCLC resecato ALK-positivo non sia più la chemio, ma l’Alectinib. O… qualunque altro farmaco, attivo contro la mutazione ALK che, nel frattempo, dovesse essere dimostrato ugualmente o maggiormente efficace dell’Alectinib.

12 Maggio 2024

CRISTINA MORELLI