Uno sguardo a come la proteina P53 potrebbe svolgere la sua funzione di oncosoppressore

L’importante ruolo nello sviluppo tumorale della proteina 53, la p53, è stato stabilito da tempo.  Comunemente detto “the gatekeeper” (“il guardiano”), il gene che la produce, noto come TP53, appartiene all’importantissima famiglia di geni conosciuti come “oncosoppressori”.  Ed infatti, come suggerisce il nome, TP53 interviene, attraverso la proteina da esso prodotta,  in molti meccanismi anti-tumorali: lo fa, ogni qual volta si verifichi un danno al DNA, inducendo l’arresto della crescita cellulare, l’apoptosi e la senescenza cellulare.  Ciò impedisce alle cellule anomale di moltiplicarsi e, potenzialmente, trasformarsi in veri e propri tumori maligni.  Mutazioni di questo gene e conseguenti anomalie funzionali della p53, al contrario, sono spesso associate a tumori maligni di vari tipi, compreso quello del polmone. 

Lo studio qui riportato ci porta a considerare un nuovo modo con cui la p53 potrebbe agire come oncosoppressore: la riparazione delle cellule danneggiate, prima ancora che esse si trasformino in cellule neoplastiche.

La ricerca condotta alla Stanford University su topi in laboratorio, e successivamente pubblicata sull’eminente rivista scientifica Nature, dimostra in particolare che, dopo un danno tessutale, la p53 aiuta una specifica cellula polmonare a trasformarsi in un altro tipo di cellula.  Se la p53 non è attiva, queste cellule rimangono bloccate in una pericolosa fase di “pre-guarigione”, col rischio di crescere in modo anomalo e incontrollabile.

Segue la traduzione in italiano dell’abstract originale dello studio e il nostro commento.

Nella soppressione del cancro del polmone, la p53 governa un programma di differenziazione di tipo alveolare 1 (AT1)

Il cancro al polmone è la principale causa di morte per cancro in tutto il mondo. Le mutazioni nel gene oncosoppressore TP53 si verificano nel 50% degli adenocarcinomi polmonari e sono collegate a una prognosi sfavorevole, ma il modo in cui la p53 sopprime lo sviluppo dell’adenocarcinoma rimane enigmatico. Dimostriamo in questo studio che la p53 sopprime l’adenocarcinoma polmonare, governandone lo stato cellulare e, in particolare, promuovendo la differenziazione di tipo alveolare 1 (AT1). Utilizzando topi che esprimono il Kras oncogenico e gli alleli Trp53 null, wild-type o ipermorfi nelle cellule alveolari di tipo  2 (AT2), abbiamo osservato degli effetti graduali della p53 sia all’inizio che alla progressione dell’adenocarcinoma polmonare.  Il sequenziamento dell’RNA e il sequenziamento ATAC delle cellule di adenocarcinoma polmonare ha permesso di scoprire un programma di differenziazione AT1, indotto dalla p53 durante la soppressione del tumore in vivo, che si attua attraverso il legame diretto del DNA, il rimodellamento della cromatina e l’induzione di geni caratteristici delle cellule AT1. Le analisi di trascrittomica su singola cellula hanno rivelato che durante l’evoluzione della cellula di adenocarcinoma, la p53 promuove la differenziazione AT1 attraverso l’azione in una fase cellulare transitoria, analoga allo stadio intermediario e transitorio osservato durante la differenziazione delle cellule da AT2 a AT1 nella riparazione delle lesioni alveolari. Al contrario, l’inattivazione della p53 determina la persistenza inappropriata di queste cellule tumorali di transizione, accompagnate da segnali di crescita sovraregolati e da una divergenza d’identità dello sviluppo polmonare, caratteristiche associate alla progressione dell’adenocarcinoma.  L’analisi dei topi Trp53 wild-type e Trp53-null ha dimostrato che la p53 dirige anche la rigenerazione alveolare dopo un evento dannoso, regolando l’autorinnovamento delle cellule AT2 e promuovendo la differenziazione delle cellule di transizione in cellule AT1. Collettivamente, questi risultati fanno luce sui meccanismi di soppressione dell’adenocarcinoma polmonare mediati dalla p53, che appare governare la differenziazione alveolare, e suggeriscono che la soppressione del tumore possa dipendere dal ruolo fondamentale della p53 nell’orchestrare la riparazione dei tessuti a seguito di lesioni esterne.

COMMENTO

Già nel 1986 Harold Dvorak coniò la pittoresca frase secondo cui il cancro era “una ferita che non guarisce”¹, suggerendo che i processi cellulari associati alla crescita e allo sviluppo del cancro sono simili a quelli coinvolti nella rimarginazione delle ferite. Il meccanismo alla base di questo paragone rimane tuttavia poco chiaro.

La relazione tra cancro e lesioni croniche ai tessuti ha prove ben definite, come osservato dalla maggiore incidenza di tumori tra i pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche come esofagite da reflusso, pancreatite cronica, morbo di Crohn, ecc. 

Sappiamo però che solo un una percentuale relativamente bassa di persone affette da queste condizioni di infiammazione cronica svilupperà un tumore, anche se esposta per un numero significativo di anni.  Al contrario, anche persone con uno stile di vita apparentemente sano possono essere colpite dal cancro. 

Questo fatto è solitamente meno accettato nel tumore al polmone, dove c’è spesso la convinzione errata che solo le persone esposte ai noti fattori di rischio ed, in particolare, i fumatori siano a rischio di svilupparlo, mentre la verità è che siamo tutti potenzialmente a rischio, perché inesorabilmente esposti a lesioni originate dalle più diverse cause: dalle infezioni virali ai danni fisiologici derivanti con l’avanzare dell’età.  Anche questi eventi meno noti e molti altri non ancora riconosciuti possono indurre specifiche mutazioni genetiche e trasformare un semplice processo di riparazione cellulare in una malattia oncologica. 

Le mutazioni genetiche possono avere molteplici cause. A volte sono congenite, a volte possono essere dovute a errori casuali durante la replicazione cellulare, all’esposizione ad agenti chimici e fisici, e a meccanismi di riparazione resi meno efficaci dall’invecchiamento. 

La genetica è ancora una scienza relativamente giovane, ergo è ancora quasi impossibile impedire a tali fattori genetici di influenzare la nostra salute.   

Tuttavia, scoperte come quelle di questo studio sono estremamente importanti poiché ampliano la comprensione della relazione tra geni e cancro e di conseguenza potrebbero portare a nuovi metodi di prevenzione, diagnosi e cura del tumore al polmone. 

Anna Muroni & Gianfranco Buccheri

1. Dvorak HF. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med; Dec 1986; 315(26):1650-9