Radioterapia stereotassica in caso di oligoprogressione

Gli sforzi della comunità medico-scientifica, volti a migliorare i risultatati degli attuali standard terapeutici del cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, si possono raggruppare in 3/4 filoni di ricerca:

1. nuove mutazioni genetiche che guidino la crescita tumorale e che siano “targetizzabili” (ovvero che si possano bloccare con farmaci a bersaglio molecolare);
2. nuovi farmaci anti-PD1 o anti-PD-L1 che siano più efficaci di quelli già in commercio (e qui sono i ricercatori Cinesi che ne creano in continuazione);
3. nuove molecole antigeniche, simili a quelle tumorali,  in grado di stimolare la risposta immunitaria contro di esse e quindi contro gli antigeni tumorali ed il tumore in sé (vaccini);
4. nuove e sempre più complesse combinazioni di trattamenti che, agendo sinergicamente, siano più efficaci  (ma non più tossiche).

A quest’ultimo filone di ricerca appartiene lo studio, tutto statunitense, che qui presentiamo.

Come sempre, segue la traduzione dell’abstract ed il nostro commento.

GIANFRANCO BUCCHERI

Terapia sistemica standard,  con o senza radioterapia stereotassica corporea  (SBRT), in pazienti con carcinoma oligoprogressivo della mammella o polmonare non a piccole cellule: un studio fase 2, in aperto, randomizzato  e controllato.

RIASSUNTO

Premessa

La maggior parte dei pazienti con cancro metastatico alla fine sviluppa resistenza alla terapia sistemica, con alcuni che hanno una progressione limitata della malattia (cioè oligoprogressione).  Con lo studio qui presentato, abbiamo provato a valutare se la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) mirata ai siti oligoprogressivi possa migliorare i risultati terapeutici standard.

Metodi

Abbiamo condotto uno studio di fase 2, in aperto, randomizzato e controllato sulla SBRT in pazienti con carcinoma mammario o con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che avevano ricevuto almeno una terapia sistemica di prima linea ed erano in oligoprogressione (definita come cinque nuove lesioni o meno alla PET-TC o alla TC).  Pazienti di età pari o superiore a 18 anni sono stati arruolati da un centro oncologico terziario di New York (NY, USA) e da sei centri regionali affiliati negli stati di New York e New Jersey, con una randomizzazione 1:1, tra standard di cura (gruppo standard di cura) e SBRT più standard di cura (gruppo SBRT). La randomizzazione è stata effettuata con un algoritmo computerizzato con stratificazione per numero di siti di progressione, alterazione genetica del recettore o del driver, sito primario e tipo di terapia sistemica precedentemente ricevuta. I pazienti e i ricercatori non erano all’oscuro riguardo all’assegnazione del trattamento.  L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, misurata fino a 12 mesi. Abbiamo poi effettuato un’analisi dell’endpoint primario prespecificata per sede della malattia. Tutte le analisi sono state effettuate nella popolazione assegnata al trattamento, indipendentemente dal fatto che questo sia poi stato condotto a termine. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT03808662 ed è completato.

Risultati

Dal 1 gennaio 2019 al 31 luglio 2021, 106 pazienti sono stati assegnati in modo casuale allo standard di cura (n=51; 23 pazienti con cancro al seno e 28 pazienti con NSCLC) o SBRT più standard di cura (n=55; 24 pazienti con cancro al seno e 31 pazienti con NSCLC).  Sedici pazienti su 47 (34%) con cancro al seno presentavano una malattia tripla negativa e 51 pazienti su 59 (86%) con NSCLC non presentavano mutazioni driver utilizzabili. Lo studio è stato chiuso per arruolamento prima di raggiungere la dimensione del campione target, dopo che l’endpoint primario di efficacia è stato raggiunto durante un’analisi ad interim prepianificata. Il follow-up mediano è stato di 11,6 mesi per i pazienti del gruppo di cura standard e di 12,1 mesi per i pazienti del gruppo SBRT. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 3,2 mesi (IC al 95% 2,0–4,5) per i pazienti nel gruppo trattato con terapia standard rispetto a 7,2 mesi (4,5–10,0) per i pazienti nel gruppo trattato con terapia standard. Il rischio di progressione di malattia è stato significativamente favorevole al gruppo SBRT (rapporto di rischio [HR] 0,53, IC 95% 0,35–0,81; p=0,0035). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata più elevata nel gruppo SBRT,  rispetto a quella del gruppo con terapia standard (10,0 mesi [7,2–non raggiunto] vs 2,2 mesi [95% CI 2·0–4·5]; HR 0·41, 95% CI 0·22–0·75; p=0·0039).  Al contrario, non è stata trovata alcuna differenza per le pazienti con cancro al seno appartenenti ai due gruppi di di studio (4·4 mesi [2 ·5–8·7] vs 4,2 mesi [1·8–5·5]; 0,78, 0,43–1·43; p=0,43). Eventi avversi di grado 2 o peggiore si sono verificati in 21 (41%) pazienti nel gruppo di cura standard e in 34 (62%) pazienti nel gruppo SBRT. Nove (16%) pazienti nel gruppo SBRT presentavano tossicità di grado 2 o peggiore correlate alla SBRT, tra cui malattia da reflusso gastrointestinale, esacerbazione del dolore, polmonite da radiazioni, plessopatia brachiale e bassi conteggi ematici.

Interpretazione

Lo studio ha dimostrato che la sopravvivenza libera da progressione é significativamente maggiore nel gruppo SBRT più standard di cura rispetto al gruppo trattato con solo lo standard di cura.  L’oligoprogressione nei pazienti con NSCLC metastatico potrebbe essere trattata efficacemente con la SBRT più lo standard di cura, portando a un aumento di oltre quattro volte della sopravvivenza libera da progressione rispetto al solo standard di cura. Al contrario, non è stato osservato alcun beneficio nelle pazienti con carcinoma mammario oligoprogressivo. Sono necessari ulteriori studi per convalidare questi risultati e comprendere i benefici differenziali.

Finanziamento
US National Cancer Institute (NCI).

NOSTRO COMMENTO

Un piccolo studio (parliamo di poco meno di 60 casi di tumore al polmone complessivamente studiati), una popolazione di studio assai disomogenea  (fra l’altro, lo standard di cura del NSCLC avanzato include necessariamente una notevole varietà di approcci “standard”) e …, dall’altra parte, una altissima significatività statistica (e clinica) dei risultati, che premiano -senza mezzi termini- l’aggiunta della radioterapia stereotassica total body (SBRT)  in caso di progressione limitata a non più di 5 sedi metastatiche dopo un primo trattamento standard…

Ovviamente la metodologia di studio è ottimale (e non potrebbe essere altrimenti dal momento che lo studio è stato pubblicato sulla 2° più autorevole rivista di medicina al mondo..), ma i limiti di cui sopra lasciano qualche dubbio…che peraltro condividono gli stessi Autori quando dicono: “Sono necessari ulteriori studi per convalidare questi risultati“.

Cosa dovrebbe fare, dunque, un malato di NSCLC, dal punto di vista pratico, dei risultati di questo studio?…

Alla luce di tali dati, secondo noi, sarebbe ragionevole discutere col proprio team di cura (e più specificamente coi propri radioterapisti) la possibilità di effettuare una SBRT, nel caso si sia verificata appunto una oligoprogressione dopo una prima terapia sistemica “standard”…   Magari prima di prendere in considerazione l’ingresso in una sperimentazione clinica, che va vista come il Jolly, sempre possibile da usare, quando si è un po’….all’angolo!