Durvalumab peri-operatorio

L’utilizzo dell’immunoterapia peri-operatoria per il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta una strategia valutata in diversi studi e da noi presentata in varie pillole. Questo recente articolo, appena pubblicato sull’autorevole New Engl J Med (2023; 389:1672-1684), descrive i risultati del Durvalumab in tale ambito, al “primo controllo” programmato per questo studio di fase III internazionale.  Il Durvalumab è diretto contro la proteina PD-L1 e, bloccandone l’interazione con i suoi ligandi e contrastando così i meccanismi di immuno-evasione messi in atto dal tumore, consente la riattivazione del sistema immunitario.

CRISTINA MORELLI

Durvalumab peri-operatorio per il cancro polmonare non a piccole cellule resecabile

Premessa
L’immunoterapia neoadiuvante o adiuvante può migliorare la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile. I regimi peri-operatori possono combinare i benefici di entrambi gli approcci,  migliorando gli esiti a lungo termine.

Metodi
Abbiamo assegnato in modo casuale pazienti con NSCLC resecabile (in stadio II a IIIB [ma solo per N2], secondo l’ottava edizione del Manuale di Stadiazione dei tumori) a ricevere chemioterapia a base di platino più durvalumab o placebo somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli prima dell’intervento chirurgico, seguito da durvalumab adiuvante o placebo per via endovenosa ogni 4 settimane per 12 cicli. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio della malattia (II o III) e all’espressione del ligando 1 della proteina della morte programmata (PD-L1) (≥1% o <1%). Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da eventi (definita come: tempo intercorso fino alla prima insorgenza di progressione della malattia che ha precluso l’intervento chirurgico o impedito il completamento dell’intervento, recidiva di malattia [valutata in cieco mediante revisione centrale indipendente] o morte per qualsiasi causa) e risposta patologica completa (valutata a livello centrale).

Risultati
Un totale di 802 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere durvalumab (400 pazienti) o placebo (402 pazienti). Alla prima analisi intermedia, la durata della sopravvivenza libera da eventi è stata significativamente più lunga con durvalumab rispetto al placebo; l’hazard ratio stratificato per progressione della malattia, recidiva o morte era di 0,68 (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,53 a 0,88; P = 0,004).  All’analisi di riferimento a 12 mesi, una sopravvivenza libera da eventi è stata osservata nel 73,4% dei pazienti che hanno ricevuto durvalumab (IC al 95%, da 67,9 a 78,1), rispetto al 64,5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (IC al 95%, 58,8 a 69,6). L’incidenza della risposta patologica completa è stata significativamente maggiore con durvalumab rispetto al placebo (17,2% vs. 4,3% all’analisi finale; differenza, 13,0 punti percentuali; IC al 95%, da 8,7 a 17,6; P<0,001 all’analisi intermedia dei dati provenienti da 402 pazienti ). La sopravvivenza libera da eventi e il beneficio della risposta patologica completa sono stati osservati indipendentemente dallo stadio del tumore e dall’espressione di PD-L1. Eventi avversi di grado massimo 3 o 4 si sono verificati nel 42,4% dei pazienti con durvalumab e nel 43,2% con placebo. I dati di 62 pazienti con alterazioni documentate di EGFR o ALK sono stati esclusi dalle analisi di efficacia.

Conclusioni
Nei pazienti con NSCLC resecabile, il durvalumab peri-operatorio in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante è associato ad una sopravvivenza libera da eventi e a una risposta patologica completa significativamente maggiori rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante, con un profilo di sicurezza coerente con i singoli agenti. (Finanziato da AstraZeneca; numero AEGEAN ClinicalTrials.gov, NCT03800134).

NOSTRO COMMENTO
Ancora una volta, sembra confermata la validità dell’immunoterapia neoadiuvante ed adiuvante, nei regimi peri-operatori del NSCLC.  In questo studio, sia la sopravvivenza libera da eventi che la risposta patologica completa risultano infatti migliori nei pazienti trattati con Durvalumab. Ulteriore aspetto positivo evidenziato da questo studio è il profilo di sicurezza del farmaco, che non sembra far aumentare l’incidenza degli eventi avversi gravi rispetto al placebo. Questi dati, che si riferiscono al primo controllo programmato a 12 mesi, sono certamente promettenti e sarà interessante vedere i risultati delle prossime analisi intermedia in attesa dei dati finali, previsti nel 2028 dopo un’osservazione minima di 5 anni e mezzo.