Da diversi anni, ormai, Osimertinib è il gold standard del trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione del fattore di crescita epidermoidale (EGFR mutato). La risposta obiettiva é di solito molto buona, a volte eccezionale, anche se esiste una percentuale non trascurabile di pazienti che non rispondono (non responders).
Il problema più grosso dell’Osimertinib in prima linea è, tuttavia, la durata della risposta che può oscillare molto, ma mediamente non supera di molto i due anni. Una delle cause della perdita di efficacia del farmaco è l’insorgenza di resistenza al farmaco, secondaria alla comparsa di una nuova mutazione: lo skipping dello esone 14 del fattore di transizione mesenchimo-epiteliale.
Tepotinib è approvato in diversi paesi, tra cui l’Italia, per trattamento di adulti con NSCLC che presenti appunto una mutazione in grado di provocare “il salto (skip)” (con perdita di funzione) del gene del fattore di transizione mesenchimo-epiteliale dello esone 14 (in inglese, METex14 skipping mutation).
Nello studio qui di seguito illustrato, l’ INSIGHT 2, uno studio multicentrico, in aperto, di fase 2, si è voluto verificare se l’associazione Osimertinib-Tepotinib potesse funzionare in caso di progressione al solo Osimertinib e di comparsa di amplificazione MET.
Abstract
Introduzione
I pazienti, con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e con mutazione EGFR ed amplificazione MET come meccanismo di resistenza all’osimertinib di prima linea, hanno poche opzioni di trattamento. Qui, riportiamo una prima analisi dello studio di fase 2, INSIGHT 2, che valuta il Tepotinib, un inibitore MET altamente selettivo, combinato con l’Osimertinib in questo tipo di popolazione.
Metodi
Questo studio di fase 2, in aperto [Nota del traduttore: sia i medici che i pazienti erano a conoscenza del trattamento effettuato], è stato condotto presso 179 centri accademici e cliniche comunitarie in 17 paesi. I pazienti idonei avevano 18 anni o più, un performance status Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1 e un NSCLC
EGFR -mutato avanzato o metastatico di qualsiasi istologia, con amplificazione di MET, dimostrata mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) su biopsia tissutale (numero di copie del gene
MET ≥5 o rapporto
MET -to-
CEP7 ≥2) o mediante sequenziamento di nuova generazione su biopsia liquida (numero di copie del gene plasmatico
MET ≥2·3). Tutti i pazienti erano progressione di malattia dopo Osimertinib di prima linea. I pazienti hanno ricevuto Tepotinib orale 500 mg più Osimertinib orale 80 mg una volta al giorno. L’endpoint primario era la risposta oggettiva, valutata in modo indipendente, nei pazienti trattati con Tepotinib più Osimertinib con almeno 9 mesi di follow-up. La tossicità è stata analizzata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Questo studio è registrato in
ClinicalTrials.gov ,
NCT03940703 (arruolamento completato).
Risultati
Tra il 13 febbraio 2020 e il 4 novembre 2022, 128 pazienti (74 [58%] donne, 54 [42%] uomini) sono stati arruolati e hanno iniziato Tepotinib più Osimertinib. La popolazione analizzata includeva 98 pazienti con amplificazione MET, precedente Osimertinib di prima linea e almeno 9 mesi di follow-up (mediana 12,7 mesi [IQR 9,9–20,3]). Il tasso di risposta obiettiva è stato del 50,0% (95% CI 39,7–60,3; 49 su 98 pazienti). Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore correlati al trattamento sono stati edema periferico (sei [5%] su 128 pazienti), diminuzione dell’appetito (cinque [4%]), prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma (cinque [4%]) e polmonite (quattro [3%]). Sono stati segnalati gravi eventi avversi correlati al trattamento in 16 (13%) pazienti. I decessi di quattro (3%) pazienti sono stati valutati come potenzialmente correlati a uno dei farmaci in sperimentazione dall’investigatore a causa di polmonite (due [2%] pazienti), diminuzione della conta piastrinica (uno [1%]), insufficienza respiratoria (uno [1%]) e dispnea (uno [1%]); un decesso è stato attribuito sia alla polmonite che alla dispnea.
Interpretazione
Tepotinib e Osimertinib hanno mostrato un’attività antitumorale promettente e una tollerabilità accettabile nei pazienti con NSCLC, mutazione EGFR, e amplificazione MET come meccanismo di resistenza all’Osimertinib di prima linea, suggerendo una potenziale opzione di terapia orale mirata che eviti la chemioterapia. Tale opzione terapeutica dovrebbe essere ulteriormente studiata.
Finanziamento
Merck (ID finanziatore CrossRef: 10.13039/100009945).
NOSTRO COMMENTO
Lo studio qui presentato è un grosso trial internazionale di fase 2 volto a dimostrare l’efficacia terapeutica della combinazione di Osimertinib e Tepotinib nei pazienti con un cancro del polmone EGFR mutato, divenuto resistente al solo Osimertinib per la comparsa di una nuova mutazione di resistenza: l’amplificazione di MET. I dati sono del tutto preliminari e si riferiscono alla sola risposta obiettiva (decisamente buona) e alla tossicità (piuttosto pesante, nonostante gli autori la definiscano “accettabile”). Mancano i dati di sopravvivenza globale, che non sono riportati in questo primo report perché il follow-up mediano post-trattamento, di poco più di un anno, non era sufficiente per una valutazione minimamente attendibile.
In conclusione, come suggeriscono gli stessi autori dello studio, siamo di fronte ad una potenziale opzione di terapia orale mirata, che potrebbe posporre, nella condizione clinica data, l’uso della chemioterapia.
Una nota di prudenza è d’obbligo prima di accettare definitivamente l’ipotesi su esposta, che ha bisogno di ulteriori conferme.
Lunedì, 5 Agosto 2024
GIANFRANCO BUCCHERI
