Farmaci mirati

PROGETTO “FARMACI MIRATI”
a cura del dott. Gianfranco Buccheri

Introduzione

Nell’ultimo decennio, la terapia medica del cancro al polmone ha fatto grandi passi in avanti. E ciò grazie all’esplodere di nuove conoscenze di biologia tumorale e al conseguente sviluppo ed utilizzo di nuovi farmaci ad azione non tossica per il DNA delle cellule (come sono i chemioterapici), ma mirata a specifici “target” molecolari (target sta per ”bersaglio”), che qui verranno chiamati semplicemente FARMACI MIRATI

Il classico tipo di target sfruttato dai nuovi farmaci mirati sono alcune molecole, poste sulla superficie delle cellule, che ne determinano lo sviluppo e la crescita. Tali molecole possono essere iperfunzionanti in alcuni tipi di tumore, determinandone l’aggressività. I farmaci mirati di questo tipo bloccano l’azione delle molecole favorenti la crescita neoplastica, specie se abnormemente funzionanti.

Altri target sono alcune molecole presenti sulla superficie delle cellule tumorali, ma anche sulla superficie di molte cellule normali dell’organismo. In questo caso ci riferiamo alla proteina nota come programmed death (PD): è la proteina della “morte programmata”, che consente alle cellule normali di “suicidarsi” in caso di gravi lesioni incompatibili con la vita. La prima di queste proteine (la PD1) si trova appunto sui linfociti T attivati (T Killer) e il tumore la sfrutta, attivandola con una sua molecola chiamata ligand del PD1 (PD-L1) che, posta sulla superficie delle cellule tumorali interagisce con essa, uccidendo il linfocita, divenuto beffardamente “armato” contro se stesso. In tal modo il tumore sfugge all’immunità cellulare e può continuare a crescere. Negli ultimissimi anni, sono stati sviluppati numerosi farmaci (anticorpi monoclonali), mirati alle proteine PD1 e PD-L1, che sono in grado di evitare il blocco delle normali difese immunitarie esercitato dal tumore. Anche questi sono farmaci mirati.

Molti farmaci mirati son già entrati nella pratica medica, molti altri sono vicini alla approvazione per l’uso terapeutico, molti di più sono ancora in fase sperimentale e potrebbero rivoluzionare il quadro terapeutico attuale… Vi sono molte potenzialità e tantissime aspettative in questo settore di frontiera!… E vi è anche molta sete di sapere da parte di chi è ammalato e ha bisogno di conoscere ciò che di meglio offre la ricerca. Allo stato attuale, tuttavia, le notizie reperibili su Internet sono assai frammentarie e di difficile comprensibilità, e soprattutto sono relative a conoscenze che riguardano ogni tipo di tumore…

Il presente progetto, inizialmente realizzato a cavallo fra il 2010 e il 2011 e da allora costantemente rinnovato, ha permesso di mantenere online una rubrica, al passo coi tempi, specificamente centrata sui farmaci mirati attivi nel cancro del polmone.

Metodologia

Raccolta dei dati e loro sintesi in una scheda farmacologica di 2-3 pagine per ciascuno dei farmaci mirati già reperibili sul mercato (e prescrivibili -con l’indicazione “cancro del polmone”- a spese del Servizio Sanitario Nazionale) e per gli altri già giunti in fase avanzata di sperimentazione sul cancro del polmone, o regolarmente prescrivibili per altri tumori ma con, al loro attivo, alcune significative esperienze nell’ambito oncologico polmonare. In pratica, si è recuperato, analizzato e valutato il contributo conoscitivo di diverse centinaia di “abstract” reperibili nella Banca Dati di Medicina PubMed. In molti casi, è stato necessario leggere il report completo degli studi.
Sintesi, per ciascuno dei farmaci mirati presi in considerazione, delle informazioni più importanti.
In particolare, si sono utilizzati i seguenti capitoli:

– nome del principio attivo, nome commerciale (quando presente), compagnia farmaceutica produttrice, indicazione approvata dal SSN (quando presente);
– caratteristiche chimiche, farmacologiche e meccanismo d’azione,
– modalità di somministrazione,
– attività antitumorale in generale,
– attività antitumorale specifica per il cancro del polmone,
– indicazioni cliniche,
– effetti tossici e collaterali,
– link a nostri precedenti articoli e report riguardanti il farmaco in questione,
– letture consigliate (ovvero, uno o due link alle migliori pagine reperibili sullo stesso argomento in Internet).

Completate le schede, queste sono state poste online con un link in questa pagina.

ALCASE si augura di aver reso in tal modo un servizio davvero molto utile ai tanti malati di cancro del polmone e a quanti, loro amici e familiari, sono ugualmente interessati a questi temi.

Boves, 23/07/2022

› Adagrasib (MRTX849)→ sviluppato dalla Mirati Therqapeutics , in attesa di approvazione dalla FDA e dall’EMA, è un inibitore di KRASG12C che agisce legando il gene mutato irreversibilmente e selettivamente e bloccandolo nel suo stato inattivo.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Afatinib → nome commerciale “Giotrif”, sviluppato dalla Boehringer-Ingelheim, è stato approvato per il trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione EGFR, sia dalla agenzia del farmaco europea, l’ EMA, che dall’americana FDA.  ⇒ Consulta la scheda tecnica AIFA

› Alectinib → (nome commerciale FOCUS V® in Cina), è stato approvato per l’uso umano solo in Cina, nel trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule che sono andati in progressione dopo 2 o più linee di chemioterapia.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Anlotinib → (nome commerciale Alecensa), ha ricevuto la rimborsabilità in Italia a partire dal 31/07/2018 per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, che siano positivi al test per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), sia in prima di trattamento che in seconda linea dopo Crizotinib.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Apatinib → è un inibitore selettivo del fattore di crescita vasculo-endoteliale (VEGF ), che ha mostrato una capacità di inibizione selettiva per il recettore 2 (VGFR2) in diversi tipi di tumori umani incluso il carcinoma gastrico e mammario, l’epatocarcinoma e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Befotertinib → non ancora approvato, è un inibitore della tirosin-chinasi di terza generazione, è attivo nella terapia del NSCLC EGFR-mutato, con resistenza T790M.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Bortezomib (Velcade ®) → è un inibitore proteosomico (i proteomi sono complessi cellulari che spezzano le proteine) in grado di indurre l’apopotosi. E’ approvato per il trattamento del mieloma multiplo che non risponde ad altre cure. Ma è anche moderatamente attivo nel NSCLC.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Brigatinib → una nuova promessa per il NSCLC ALK+ già trattato con Crizotinib e divenuto a questo resistente…  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Capmatinib → è un inibitore orale del protp-oncogene c-MET (noto anche come recettore del fattore di crescita epatocitico [HGFR]) con potenziale attività antineoplastica.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Ceritinib (Zykadia ® → noto anche come LDK378) è un potente inibitore ALK (ovvero agisce su tumori che presentano variazioni dell’enzima chiansi del linfoma anaplastico, come la traslocazione EML4-ALK). In uno studio di fase I, è stata osservata una “fenomenale” attività anti-tumorale in tumori non a piccole cellule del polmone (NSCLC) ALK-positivi, in via di conferma in studi clinici di fase II e III in corso.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Crizotinib → è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato e gode della rimborsabilità da parte del SSN.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Dabrafenib (Tafinlar ®) → è approvato dal SSN per il melanoma metastatico ed il cancro del polmone con mutazione BRAF V600E. Il farmaco riduce la divisione delle cellule tumorali e inibisce la crescita.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Dacomitinib (PF-00299804) → è un farmaco sperimentale, allo stato non ancora approvato da alcuna agenzia governativa per l’uso umano. Si tratta di un inibitore irreversibile delle tirosinchinasi di tutti i recettori HER: HER-1 (EGFR), HER-2 e HER-4.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Erlotinib (Tarceva ®) → è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR.  ⇒ Consulta la scheda tecnica AIFA

› Ensartinib → ad oggi approvato solo in Cina, è un inibitore ALK di nuova generazione, che ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente prolungata, oltre a un’attività a livello delle metastasi cerebrali statisticamente superiore, rispetto al Crizotinib.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Entrectinib → è un selettivo inibitore della tirosinchinasi (TKI), delle chinasi dei recettori della tirosina neurotrofica (NTRK 1/2/3), dell’oncogene 1 C-ros (ROS1) e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Everolimus (Afinitor ®) → è approvato per la terapia dei pazienti con cancro renale e per l’astrocitoma subependimale a cellule giganti. Ma è stato studiato anche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Questa piccola molecola inibisce l’enzima mTOR chinasi.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Gefitinib (Iressa ®) → attacca la tirosinchinasi del recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) ed è approvato per il trattamento del NSCLC.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Imatinib (Glivec ®) → è un farmaco approvato per il trattamento della leucemia mieloide cronica, e i tumori stromali gastrointestinali. E’ stato utilizzato anche in altri tipi di cancro. Nel cancro del polmone è stato usato soprattutto nello SCLC, ma con scarsi risultati.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Larotrectinib (Vitrakvi ®) → è un farmaco indicato per il trattamento in monoterapia di diversi tumori solidi -incluso il tumore del polmone- che abbiano una fusione di geni del recettore NTRK e siano in malattia localmente avanzata o metastatica.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Lorlatinib → è un farmaco disponibile per via orale che blocca l’attività di ROS1 e ALK. Interessante la sua capacità di re-sensibilizzazare al Crizotinib.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Mobocertinib ((Exkivity ®)→ è un farmaco specificamente progettato per mirare selettivamente e legarsi alle mutazioni di inserzione dell’esone 20 dell’EGFR e inibirlo.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Nintedanib (Vargatef™) → è un triplo inibitore orale dell’angiochinasi che attacca tre recettori: il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), e quello, meglio noto, del fattore di crescita vasculoendoteliale (VEGFR).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Osimertinib (AZF9291, Tagrisso ™) → è un inibitore di 3° generazione della tirosinchinasi che ha come bersaglio le forme mutanti dell’EGFR, inclusa la mutazione T790M. Risparmia l’EGFR non mutato dei tessuti sani.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Pazopanib (Votrient®) → è approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma renale avanzato. Il farmaco sembra essere efficace anche nel trattamento del NSCLC. Il Pazopanib è una piccola molecola inibitrice di diverse tirosinchinasi, incluso quella dei recettori VEGF, del complesso c-kit, e del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Poziotinib → sviluppato da Sviluppato dalla Hanmi Pharmaceutical (in Corea del Sud), con la collaborazione con Luye Pharma (Cina) e di Spectrum Pharmaceuticals (resto del mondo) per vari tipi di cancro, Italia compresa, inibitore della tirosin-chinasi, è indicato nelle inserzioni dell’ esone 20 di EGFR.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Pralsetinib → sviluppato dalla BLUPRINT Medicines, noto come BLU-667, è un inibitore della proteina codificata dalla fusione del gene RET. Attualmente è in corso uno studio internazionale, i cui primi risultati ne dimostrano l’efficacia clinica in NSCLC avanzato, non operabile, RET-mutato, in prima e seconda linea.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Repotrectinib → è un farmaco non ancora approvato da alcuna agenzia nazionale del farmaco, tuttavia l’americana FDA lo ha designato come “Breakthrough Therapy” (terapia rivoluzionaria). Porta all’inibizione del recettore delle chinasi ALK, ROS1, NTRK porta all’inibizione della crescita cellulare in cui esse sono sovra-espresse, riorganizzate o mutate.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Rociletinib (CO-1686) → è un farmaco sperimentale, non ancora approvato da alcuna agenzia governativa per l’uso umano. Si tratta di un inibitore irreversibile delle tirosinchinasi che ha come bersaglio le forme mutanti dell’EGFR, inclusa la muazione T790M. Risparmia l’EGFR non mutato dei tessuti sani.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Savolitinib (Orpathys® in Cina) → è un farmaco per ora approvato solo dall’Agenzia Cinese del Farmaco (NMPA) per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentano mutazione “skipping” dell’esone 14 MET e che sono in progressione dopo una precedente terapia sistemica o non sono in grado di ricevere la chemioterapia.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Sorafenib (Nexavar®) → è anche una piccola molecola inibitrice di diverse tirosinchinasi, approvata per il trattamento del carcinoma renale avanzato e per alcuni casi di epatocarcinoma. Una delle chinasi che il Sorafenib blocca è quella del fattore di crescita vascolare VEGF, il che ferma lo sviluppo di nuovi vasi intratumorali (azione antiangiogenetica).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Sotorasib (AMG 510) → sviluppato dalla Amgen, ha una certa e potente attività antitumorale, sia in vitro che in vivo, in caso di cellule tumorali con KRAS G12C-mutato E ciò avviene in tutti i tumori solidi KRAS G12C-mutati, non soltanto nel cancro polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Sunitinib (Sutent®) → è un’altra piccola molecola che inibisce il fattore di crescita vascolare VEGF.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Tepotinib (Tepmetko ®) → è mirato a pazienti con NSCLC avanzato con una mutazione confermata di skipping dell’esone 14 MET. Attualmente in corso di approvazione dalla agenzia del farmaco europea.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

› Trametinib (Mekinist ®) → è un inibitore reversibile, ma altamente selettivo dell’attività dell’enzima chinasi 1, normalmente regolata dal segnale attivante di MEK1 e di MEK2.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Vandetanib (Zactima ™) → è un farmaco orale, con monosomministrazione giornaliera, che inibisce l’angiogenesi tumorale e la proliferazione delle cellule neoplastiche di un’ampia gamma di tumori umani. Il Vandetanib è un potente e selettivo inibitore delle tirosinchinasi associate al recettore del fattore di crescita angio-endoteliale (VEGFR), al recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) e al RET (REarranged during Transfection). E’ stato usato con successo nel trattamento del NSCLC.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica 

Diversi anticorpi monoclonali sono in via di sviluppo. Quelli già ampiamente testati ed approvati per l’uso umano sono:

› Amivantamab → è stato approvato per il trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule con mutazione EGFR dell’esone 20 dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Atezolizumab (Tecentriq®) → agisce come immunomodulatore, bloccando il ligando della proteina della morte cellulare programmata: noto come PD-L1. Più in particolare, l’Atezolizumab blocca l’interazione fra PD-L1 e PD-1, il che determina una normale proliferazione ed infiltrazione del tumore da parte delle cellule immunitarie e una maggiore attivita del sistema immunitario.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Bevacizumab (Avastin®) → attacca il fattore VEGF, impedendo la neoangiogenesi. E’ approvato per il trattamento del cancro del colon, della mammella, e per il NSCLC.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Canakinumab (Ilaris ®), → sviluppato e commercializzato dalla Novartis, in un ampio studio randomizzato gli autori trovarono una inattesa riduzione del numero di casi di mortalità per cancro del polmone. Lo si sta valutando nel trattamento adiuvante del cancro al polmone e nella malattia avanzata.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Cemiplimab (Libtayo ®) → anticorpo monoclonale, è indicato, in monoterapia, per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule con espressione di PD-L1 (in più del 50% delle cellule tumorali), senza aberrazioni EGFR, ALK o ROS1, non sono candidati per la chemio-radioterapia, che presentano NSCLC localmente avanzato o metastatico.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Cetuximab (Erbitux®) → blocca il recettore EGFR. E’ approvato per l’uso nel cancro del colon e nel carcinoma della testa e collo. E’ possibile che presto venga approvato anche per il NSCLC.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Durvalumab → immunomodulatore, blocca la proteina PD-L1 (Programmed cell death ligand 1), un recettore co-inibitorio espresso dalle cellule tumorali, necessario per eludere la sorveglianza immunitaria. Segnalata una significativa attività anti-tumorale nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), ed in vari altri tumori.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Ipilimumab→ è un anticorpo monoclonale, già approvato per il trattamento del melanoma, che recentemente riscuote molto interesse anche per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e del tumore del polmone a piccole cellule (SCLC)
linkConsulta la scheda farmacologica  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Necitumumab→ è una macromolecola (anticorpo monoclonale IgG1, completamente umano), che agisce legandosi e bloccando il ligando del recettore EGFR. Un ampio studio di fase III, studio SQUIRE, ha dimostrato una significativa attività anti-tumorale nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), variante a cellule squamose (Sq-NSCLC).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Nivolumab → immunomodulatore, blocca la proteina PD-1 (Programmed cell death 1), un recettore co-inibitorio espresso dai linfociti T attivati, necessario per eludere la sorveglianza immunitaria. Segnalata una significativa attività anti-tumorale nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel melanoma e nel cancro del rene.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Pembrolizumab (Keytruda ®) → immonomodulatore, come il Nivolumab, blocca la proteina PD-1 (Programmed cell death 1), un recettore co-inibitorio espresso dai linfociti T attivati, necessario per eludere la sorveglianza immunitaria. Segnalata una significativa attività anti-tumorale nel melanoma e nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC).  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Ramucirumab (Cyramza ®) → in associazione a docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

› Trastuzumab (Herceptin®) → attacca i recettori Her2/neu (noti anche come ErbB2), espressi in alcuni ti pi di cancro mammario. Ma è stato usato con successo anche nel NSCLC.  ⇒ Consulta la scheda farmacologica

L’uso compassionevole, noto anche come accesso ampliato, è l’uso terapeutico di farmaci sperimentali al di fuori degli studi clinici. Secondo la definizione dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), è “un’opzione di trattamento che consente l’uso di un medicinale non autorizzato in fase di sviluppo”.

I farmaci concessi ad uso compassionevole variano nel tempo: alcuni vengono approvati, altri rientrano nei Programma AIFA APERTO, altri ancora vengono chiusi all’inclusione di nuovi pazienti.

Uso compassionevole aperto all’inclusione di nuovi pazienti (fonte AIFA – dicembre 2022)

Capmatinib – Trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) con mutazione c-MET

Amivantamab– Trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico che presenta mutazioni dell’inserzione dell’esone 20 dell’EGFR (Exon20ins) e la cui malattia è progredita durante o dopo l’attuale standard di cura rappresentato da chemioterapia a base di platino

Atezolizumab (Tecentriq) – In monoterapia come trattamento adiuvante, dopo resezione chirurgica completa del tumore e chemioterapia contenente platino, in pazienti adulti affetti da NSCLC ad alto rischio di recidiva, i cui tumori presentano un’espressione di PD-L1 ≥ 50% sulle cellule tumorali e sono negativi per mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK